肺動脈部分的閉塞による肺障害に5%CO2付加は予防的に働く

肺動脈の部分的閉塞は、肺移植、心肺バイパス、肺動脈血栓除去術や塞栓除去術などの複雑な外科手術、さらには乳児の動脈管開存症の閉鎖などの後に見られる肺損傷の原因となる。同様の傷害は、心停止後の蘇生や、低灌流や細胞の酸化不全を引き起こすショック状態でも発生する可能性がある。肺動脈結紮が肺障害を引き起こす正確なメカニズムはまだよくわかっていない。さらに、組織の生存率を回復させるために重要な肺動脈の灌流を回復させると、再灌流障害が起こり、酸化ストレスや炎症の活性化がさらに組織障害を助長するという事実が、この問題を複雑にしている。 

 

こういう状態に5%CO2を付加させることは防御的作用がはたらくのか

Addition of 5% CO₂ to inspiratory gas prevents lung injury in an experimental model of pulmonary artery ligation. 

Marongiu , et al. 

Am J Respir Crit Care Med 2021;204:933–942. 

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202101-0122OC

【根拠】 片側肺動脈結紮術は、複数のメカニズムで肺損傷を誘発する可能性があり、CO2を吸入することでその影響を和らげることができるかもしれない。

【目的】 本研究の目的は、コントロールされた機械的換気を行っている健康な豚において、片側肺動脈結紮による両側の肺傷害の特徴と、5% CO2吸入によるその予防を明らかにし、関連する病態生理学的メカニズムを調べることである。

【方法】健康な豚16頭を左肺動脈の外科的結紮（結紮群）、左肺動脈の外科的結紮と5％CO2の吸入（結紮＋FiCO2 5％）に7頭、無処置（結紮なし）に6頭を割り付けた。その後、すべての動物は、Vt10ml/kg、呼気終末圧5cmH2O、呼吸数25回/分、FiO2 50%（±FiCO2 5%）の条件で、48時間または重度の肺損傷が発生するまで機械的換気を行った。

【測定と主な結果】 組織学的データ，生理学的データ，定量的コンピュータ断層撮影データを群間で比較し，肺損傷の特徴を明らかにした。また，損傷のメカニズムを調べるために，電気インピーダンス・トモグラフィーと免疫組織化学分析を一部の動物で行った。

結紮群では，結紮＋FiCO2 5％群に比べて組織学的スコアが有意に高く，肺重量の増加も大きく，酸素化も悪く，呼吸力学的にも悪化し，両側の肺が損傷した。

結紮群では、右肺がより多くのVtを受け取り、炎症がより顕著であったが、CO2はその両方のプロセスを抑制した。

【結論】左肺動脈結紮を受けた健康なブタにおいて、機械的換気は48時間以内に両側の肺の損傷を誘発する。5％CO2の吸入は、右肺へのストレス減少と抗炎症作用により、傷害を防ぐと考えられる。

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エディトリアル

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202107-1665ED?af=R

 Marongiuら（933-942頁）は、機械的に換気された大動物（ブタ）モデルにおいて、長時間（48時間）の片側（左）肺PA結紮モデルを開発したことを報告している（6）。左肺動脈結紮により、同側肺の虚脱と低換気が進行し、「正常な」肺の肺水腫と過伸展が起こり、換気の偏在が生じ、灌流した肺に換気誘導性の肺傷害が起こり、肺水腫とコンプライアンスの低下が見られ、組織学的にも率直な傷害が見られた。自然免疫系と適応免疫系の白血球が肺に浸潤していることが示された。

Marongiuらは、5％のCO2を投与することで誘発される「治療的過呼吸」(7)が、PA結紮による肺傷害を軽減する可能性があることも示した。この研究は、5～6％のCO2環境下でPA結紮後の自然呼吸動物の肺損傷を軽減したという以前の研究を発展させたものである（8）。Marongiu氏らのデータは、CO2がこのような保護効果を発揮するメカニズムについて、新たな洞察を与えている。鼓舞されたCO2は、左肺（PA結紮）と右肺の両方の機能を維持し、PA結紮に対する炎症反応を抑制した。肺動脈閉塞の結果として起こる重度の気道低酸素症は、直接的な悪影響を及ぼす可能性がある。低酸素性アルカローシスは、毛細血管の透過性を高め、虚血・再灌流（IR）による肺の損傷を悪化させ、肺を直接傷つけることが実証されている（9）。また、低酸素症は、サーファクタントの組成を変化させ、機能を低下させる(10)。これらの効果は、5％のCO2を吸入すると逆転します（10）。したがって、気道の低呼吸を回避することが、今回実証された保護効果の重要な要因であると考えられる。

吸気CO2が対側（右）の肺の傷害を軽減する効果は、過度の機械的進展によって引き起こされる肺の炎症や傷害を高炭酸ガス血症性アシドーシスにより減衰させる可能性があるためであると考えられる（11）。CO2吸入療法は、核内因子κB（NF-κB）の活性化を抑制するメカニズムにより、換気による肺の炎症を抑制する（12、13）。Wuらは、吸気CO2肺虚血再還流はNF-κB経路の抑制により障害を生じるが、一方で、NF-κB抑制は、肝臓の虚血再還流障害抑制による高炭酸ガス性アシドーシスの影響へ防御的に働く、これらはPA閉塞後のこのactionの潜在的な鍵となるメカニズムである可能性が示唆された。

今回の知見は、肺のIR誘発性傷害の治療にCO2吸入が有効であることを示唆する既存のエビデンスにも追加される。柴田らは、CO2を吸入することで、ラットの分離肺におけるIR誘発性傷害が軽減されることを初めて示した（15）。その後、CO2を吸入すると、in vivoの肺および全身のIR傷害後の肺傷害が軽減されることが報告された（16）。また、再灌流開始後にCO2を投与しても、肺の損傷が減少したことから、臨床的にも期待されている(17)。重要なことは、CO2吸入の有益な効果は、過呼吸そのものではなく、発生した全身性アシドーシスの機能であると考えられることである。実際、代謝性アシドーシスを誘発してもIR損傷は減少したが、代謝性アシドーシスや過呼吸性アシドーシスを緩衝すると、その効果は消失した(9)。

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