糖尿病治療薬DPP4阻害剤は持続性ACE阻害剤投与中カテコラミン増加の可能性

DPP4 (Dipeptidyl Peptidase-4) Inhibition Increases Catecholamines Without Increasing Blood Pressure During Sustained ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitor Treatment

Jessica R. Wilson, et al.

Hypertension. 2022;0:HYPERTENSIONAHA.121.18348

Originally published20 Jan 2022

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18348

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18348

Abstract

【背景】DPP4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害剤は、経口糖尿病治療薬の一種であるが、標的外心血管系に作用する可能性がある。以前、DPP4阻害が急性ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害の血圧低下作用を減弱させ、ノルエピネフリンを増加させることを示した。ここでは、無作為化二重盲検クロスオーバー試験において、持続的ACE阻害時のDPP4の効果を、ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬）またはカルシウム拮抗薬 (neutral comparator) による治療時と比較して検討した。

【方法】2型糖尿病と高血圧を有する成人106名を登録し，100名が介入を受けた。被験者は、合計15週間、ramipril、valsartan、amlodipineの3つの血圧群のいずれかに無作為に割り付けられ、プラセボ＋プラセボ、sitagliptin＋プラセボ、sitagliptin＋アプレピタンの3つの1週間クロスオーバー療法を4週間の洗浄期間をおいてランダムな順序で受けた。

【結果】DPP4阻害はramipril投与中にノルエピネフリンを増加させるが、血圧は上昇させないことがわかった。AprepitantすなわちNK1 (substance P) receptor blockerは、ramiprilまたはバルサルタンによるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系遮断時に、起立心拍数を低下させた。

【結論】ACE阻害とDPP4阻害を同時に行った場合、カテコールアミンが増加し、心不全の素因を持つ患者の心血管合併症の一因となる可能性が示唆された。

神経ペプチドY（NPY）の生理活性は、ジペプチジルペプチダーゼ4（DP4）様酵素によって受容体選択性がN末端から調節されるか、ネプリライシンやメプリンによってタンパク質分解され、シグナル伝達が阻害されます。しかし、これらの制御機構の細胞内やコンパートメントでの分化は十分に解明されていない。本研究では、質量分析、選択的阻害剤、組織化学的手法を用いて、様々な細胞種、体液、組織において、DP4様酵素、アミノペプチダーゼP、分泌型メプリンA（Mep-A）、カテプシンD（CTSD）が、細胞種や組織によって最も多くNPYを迅速に加水分解することが明らかにされた。また、カテプシンB、D、L、G、S、組織カリクレインによるNPYの新たな分解も確認できた。DP4、CTSD、Mep-Aの正中隆起部での発現は、NPYの生理活性が末梢と中枢の間の相でペプチダーゼにより制御されていることを示している。ヒト血清および髄液サンプルを用いたex vivo試験で、CTSDが髄液中の主要なNPY切断酵素であることが確認され、一方、血清中にはアンジオテンシン変換酵素によるC末端切断が追加で検出された。後者は、糖尿病治療薬であるDP4阻害剤と高血圧治療薬であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤との薬物相互作用の可能性を示唆し、一方で、糖尿病治療薬であるDP4阻害剤のみによる高血圧の副作用の可能性を排除するものであった。

Proteolytic degradation of neuropeptide Y (NPY) from head to toe: Identification of novel NPY‐cleaving peptidases and potential drug interactions in CNS and Periphery - Wagner - 2015 - Journal of Neurochemistry - Wiley Online Library

T2DM患者では交感神経活性は低いものの、DPP4I療法によるDPP4活性の抑制が大きいほど、交感神経活性の上昇が大きい

The effects of DPP4 inhibitors on the levels of plasma catecholamines and their metabolites in patients with type 2 diabetes - Diabetes Research and Clinical Practice Volume 156, October 2019, 107832

ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）は、インクレチンホルモンやその他のホルモン、神経ペプチド、ケモカインの生理活性を調節する、広く発現しているセリンプロテアーゼである[1,2]。DPP4阻害剤（DPP4I）は、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）を含むインクレチンホルモンの作用を増強し、食後のインスリン分泌を促すことから、2型糖尿病（T2DM）患者の治療に広く使用されています。心不全（HF）はT2DM患者における一般的な心血管（CV）疾患であり、DPP4IはHFの潜在的なリスクと関連しています[4-6]。以前の研究では、左心室収縮力が低下したT2DM患者にビルダ-グリプチンを投与すると、心臓リモデリングに悪影響を及ぼし、CVの入院および死亡のリスクが高くなることが示された。さらに、DPP4活性と交感神経系の相互作用が様々な経路で起こることを示唆する研究もある。GLP-1 と GIP に加えて、DPP4 の基質となるペプチドは 40 種類以上存在します。これらの基質のうち、ニューロペプチド Y1-36 (NPY1-36) は、血管を支配する交感神経からノルエピネフリン (NE) とともに放出され、NPY1-36 によって Y1 受容体が亜活性化されると、血管収縮やカテコラミンの血圧への作用がシナプス後増強されます。DPP4 酵素は NPY1-36 を NPY3-36 に変換し，NPY と NE の Y2 受容体からの放出をシナプス前置的に抑制します．NPY1-36は、特に高ストレス時に遅効性で強力かつ持続的な血管収縮を引き起こすが、NEはより早く消失する急速な血管収縮を引き起こす。したがって、DPP4IはNPY1-36の血管収縮作用を増強し、延長させる。サブスタンスPは、様々な内臓の求心性経路を介して放出され、いくつかの心血管系領域への交感神経の流出を中枢的に増強します。DPP4とアンジオテンシン変換酵素（ACE）の両方が、異なる切断部位を標的としてサブスタンスPの不活性化に関与している。したがって、T2DM患者によく見られるように、ACE阻害剤とDPP4Iを併用すると、サブスタンスP濃度が上昇し、交感神経の活性化につながる可能性があります[8]。さらに、脳内のGLP-1受容体の活性化は、実験動物において交感神経の活動を増加させることが以前に示されている。以前の研究では、T2DM患者における短期のビルダグリプチン投与が、交感神経の活性化を介して食後脂質の動員を引き起こすことが示されました[16]。DPP4Iの交感神経緊張に対する慢性的な効果は、DPP4活性と関連して、CVリスクの高いT2DM患者の管理に対して、さらなる臨床的意味を持つ可能性がある。