加齢によりCOVID神経免疫症状悪化

COVID-19の中枢神経への影響は奥深いのかもしれない。long COVIDに関しても・・・

Age exacerbates SARS-CoV-2-induced blood-brain barrier leakage and neuropsychiatric dysfunction

Seshadri B. Niladhuri, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.02.494552

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.06.02.494552v1

SARS-CoV-2によるCOVID-19の後遺症として、中年成人では持続的な認知障害と精神神経障害が広く認められる。COVID-19に対する加齢に関連した神経学的脆弱性をモデル化するために、若齢（2ヶ月）および中年（12ヶ月）マウスに鼻腔内接種により呼吸性SARS-CoV-2 MA10感染を誘発させた。加齢とSARS-CoV-2が相乗的に血液脳関門（BBB）を傷つけ、病気を悪化させると仮定した。実際、加齢とSARS-CoV-2感染の複合作用により、中年SARS-CoV-2感染マウスでは、同様に接種した若年成人と比較して、フィブリノーゲン漏出、T細胞浸潤、神経炎症がより多く見られた。SARS-CoV-2は、加齢に伴うカベオリン-1によるBBB細胞透過性の上昇とWnt/β-カテニンリガンドの喪失を悪化させたが、タイトジャンクション蛋白には明らかな変化がなかった。最後に、SARS-CoV-2感染は、徐脈や反復行動など、加齢に依存した精神神経異常を誘発した。これらの結果は、Wntによるカベオリン-1の抑制の喪失を含む脳血管の老化が、SARS-CoV-2による神経炎症と精神神経系の後遺症に対する脆弱性を高めていることを示唆するものである。この研究は、BBBにおけるWntシグナルまたはその下流エフェクターを調節することが、Long COVIDの介入戦略として可能であることを示唆している。

 SARS-COV-2呼吸器感染症は、中年マウスに神経精神異常を引き起こすが、若齢マウスにはそのような異常は見られない。A) オープンフィールド行動場において新規および馴染みのある物体を持つマウス。B) 新規物体認識記憶課題。健常な若齢マウスは新規物体を優先的に認識する（Discrimination Index >50%は点線で示す）。SARS-CoV-2感染若齢マウス、中年健常マウス、および中年SARS-CoV-2感染マウスは、新規物体を好まないことがわかった。(各群n=5-8) C) 総探索時間には群間で有意差なし(各群n=5-8)。D) 12ヶ月齢のSARS-COV-2マウスにおいて、随意運動による累積移動距離が減少した（各群n=8-9）。E) オープンフィールドでの随意運動の速度（各群n=8-9）。F-G)12ヶ月齢の感染マウスは、脳幹／視床の結合を伴う複雑な運動調整課題であるポール降下課題の潜時が有意に増加する（各群n=5）。H) 野外での自発的毛づくろいの各時間（各群8-9）。I) 野外での自発的グルーミングの回数(各群8-9回)。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 一元配置分散分析およびSidakの多重比較検定.

若年成人のSARS-CoV-2感染に対する回復力を維持するためには、強固なcanonical Wnt活性が必要である。老化した感染マウスのBBB透過性は、Wnt3およびWnt7aによるCaveolin-1の抑制が失われたためであり、BBBを通過するウイルス物質の運搬を促進することによって炎症を悪化させる可能性がある。この研究データは、老化した脳におけるWnt-β-カテニンの喪失がNeuroCOVIDに対する脆弱性を作り出していることを示唆するものであった。

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参照：

Wnt/β-Cateninシグナル伝達 | Cell Signaling Technology

https://www.researchgate.net/profile/Qianyi-Huang-7/publication/329825452/figure/fig1/AS:963520761970690@1606732659132/Effect-of-caveolin-1-cav-1-on-the-blood-brain-barrier-BBB-Cav-1-increases-the-BBB.png

 カベオリン-1（cav-1）の血液脳関門（BBB）に対する影響

Cav-1 はcaveolae-based transcytosis とタイトジャンクション（TJ）タンパク質の移動を介して BBB 透過性を増加させる。

https://www.news-medical.net/news/20220606/Age-exacerbates-COVID-neuroimmunological-symptoms.aspx