閉塞型無呼吸：OSA の疾病負担と医療経済的影響は相当。OSAの主な治療法である持続的気道陽圧（CPAP）は非常に効果的だが、長期的なコンプライアンスが不完全であるという制約がある。上気道手術、口腔内装置、体位変換器、埋め込み型神経/筋肉刺激システムなどの他の治療法は、効果が予測しにく。OSAの効果的な薬物療法に対するアンメットメディカルニーズが存在する。
e.g. Hypoglossal nerve stimulation therapy (HGNS)
Hypoglossal Nerve Stimulation Therapy for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea
Michael D. Olson & Mithri R. Junna
Neurotherapeutics volume 18, pages91–99 (2021)
https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01012-x
表現型特性に関する最近の知見は、OSA の個別化治療の分野を切り開いた。
薬物療法の検討
少なくとも4つの表現型が報告されており、それぞれが睡眠中の気道虚脱に寄与するユニークな病態生理学的経路を反映している
→ AJRCCM vol. 188 ,No. 8, https://doi.org/10.1164/rccm.201303-0448OC
１）睡眠中頤舌筋の反応性低下型、２）覚醒閾値低下型、３）高Loop gain型、４）非解剖学的特性
→ ループ利得(gain): Grodinsら(1967)の内的アンプシステムの定量モデル概念導入による言葉、フィードバックループにて不安定な挙動を生じる支配システムのpropensityを定量的に示したもの。この利得は、高炭酸ガス・低酸素換気応答に関連(controller gain)、CO2排出能および酸素蓄積のサイズを示す(plant gain)。上気道抵抗増加は換気とcontrollerの関連により影響を受ける。睡眠によりcontroller gainは減少し、より重要なのは上気道のtoneであり、特にREM睡眠が関連する。ループ利得が高いほど、呼吸コントロールシステムは不安定化する。高ループ利得により前述異常に伴い繰り返す無呼吸を増悪する。 一方、低ループ利得で呼吸のoscillationを削ぐこととなる。
高い呼吸ループ利得は、OSA 患者の約 3 分の 1 において高い化学感覚ドライブおよび比例過呼吸と関連しています 。高いループゲインは不安定な呼吸と関連しており、この病理メカニズムは炭酸脱水酵素 (CA) の薬理学的阻害によって修正可能であると考えられ、潜在的な治療標的を構成している 。興味深いことに、OSAは血中CA活性の上昇と関連している。
CA阻害剤であるスルチアメ（STM）は、遠心性スパイクを伴う良性小児てんかんの治療薬として第二選択薬となっている。
STMの主な副作用は、消化管機能障害、知覚異常、過呼吸、呼吸困難などです。しかし、副作用はほとんどが一過性のものであり、重篤な反応の発生率は非常に低くなっている。OSAの場合、STMは、そのCA抑制特性によって説明される以上の方法で換気を刺激するようである。
実際、健康なボランティアにおけるSTMの初期の短期試験では、誘発される呼吸刺激の一部は、CA抑制作用に加えて中枢神経系の作用によるものであることが示唆された。これらの洞察は、OSA における STM を研究する確かな根拠を提供するものである。この用量誘導型無作為化プラセボ対照試験の目的は、CPAP を受け入れない、または耐容性のない OSA 患者における STM の安全性と耐容性を実証することであった。
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A Randomized Controlled Clinical Trial Exploring Safety and Tolerability of Sulthiame in Sleep Apnea
Jan Hedner , et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2043OC PubMed: 35202553
【序文】 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）に対する現在の治療法は、有効性、コンプライアンス、忍容性が不十分であるため、制限されている。OSAの効果的な薬理学的治療が必要とされている。炭酸脱水酵素の阻害は、OSAを改善することが示されている。
【目的】 carbonic anhydrase inhibitor sulthiame (STM) のOSAにおける安全性と忍容性を検討すること。
【方法】 気道陽圧治療に耐えられない中等症および/または重症のOSA患者を対象に、4週間の二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定試験を実施した。
【測定方法と主な結果】 400 mg STM（n = 34）、200 mg STM（n = 12）、およびプラセボ（n = 22）の投与を受けた患者の79％、67％、および18％からそれぞれ間欠性知覚異常が報告された。400mgのSTM投与後に呼吸困難が報告された（18％）。高用量群では、6名の患者が有害事象のために投与を中止した。重篤な有害事象はなかった。STMは無呼吸-低呼吸指数を400mg投与群で55.2→33.0event/h（-41.0%）に、200mg投与群で61.1→40.6event/h（-32.1%）に減少させた（いずれもP < 0.001）。プラセボ群では53.9event/hと50.9event/h（-5.4％）であった。無呼吸低呼吸指数の低下閾値50％への到達は，400 mg投与で40％，200 mg投与で25％，プラセボ投与で5％であった．平均夜間酸素飽和度は 400 mg および 200 mg で 1.1%改善した（それぞれ P < 0.001 および P = 0.034）．患者関連アウトカムに変化はなかった。
【結論】 STMは、中等度および／または重度のOSAにおいて満足のいく安全性プロファイルを示した。STMは、OSAを平均20イベント/h以上減少させ、OSAの薬物試験で報告された最も強い減少の1つであった。OSA における STM のより大規模な臨床試験が正当化される。
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Clinical trial registered with www.clinicaltrialsregister.eu (2017-004767-13).
ダイアモックス:acetazolamideに関しては、中枢型無呼吸を中心に時々使用されているが、確たる実感がないというのが個人的感想
中枢神経抑制作用の有無がオスポロット錠（スルチアム)との違いか？
以下の報告、面白くないですか？
AHI高値&低hypopnea値、すなわち、無呼吸値AIが異常に高く、HIが低い症例は高Loop gainが想定される・・・という話・・・上記薬剤と、ひょっとしたら、BZ剤などが効果があるのかもしれない
全コホートには、1055人の患者（33％が高ループゲイン）が含まれていた。最終モデルに基づくと，より高い AHI（β = 0.0016; P < .001）および低い hypopnea-percentage（β = -0.0019; P < .001）が，より高いループゲイン値を予測することが示された．予測されたループゲインは，基準ループゲインと中程度から高い相関を示し（r = 0.48; 95% CI 0.38-0.57），ループゲインの高い患者と低い患者の識別は中程度であった（曲線下面積 = 0.73; 95% CI 0.67-0.80)．
オスぽろっと
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