オハイオ州立大学ウェクスナー・メディカル・センターおよび医科大学の研究者らは、心不全患者の炎症を引き起こすT細胞を標的として、病気のさらなる進行を食い止める新しい薬剤分子を開発しました。
心不全では、免疫系の一部であるT細胞が、感染から体を守る働きから、心不全を進行させる働きへと変化します。オハイオ州立大学の研究者たちは、心不全マウスの研究で、この「悪い」T細胞が estrogen receptor alphaと呼ばれる蛋白のレベルの増加させることを発見しました。オハイオ州立大学総合がんセンター（Arthur G. James Cancer Hospital）およびRichard J. Solove研究所の一部である医薬品開発研究所の協力により、研究者は、estrogen receptor alphaと反対の作用を持つことが知られているestrogen receptor betaを活性化する新しい薬剤分子 薬剤分子「OSU-ERb-012」 を特定し試験しました。この新しい治療法は心不全の進行を止めました。
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Estrogen Receptor-β Agonists Modulate T-Lymphocyte Activation and Ameliorate Left Ventricular Remodeling During Chronic Heart Failure
Rachel Rosenzweig, Vinay Kumar, Sahil Gupta, Oscar Bermeo-Blanco, Matthew S. Stratton, Richard J. Gumina and Shyam S. Bansal
Originally published22 Jun 2022https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008997Circulation: Heart Failure. 2022;0:CIRCHEARTFAILURE.121.008997
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008997
【背景】CD4+T細胞は、虚血性心不全（HF；心筋梗塞後8週間）において、保護的なものから病的なものへと一時的に移行する。この移行を媒介する細胞メカニズムは不明
【方法】心臓CD4+ T細胞のRNA-シークエンスと免疫細胞のフローサイトメトリー解析を実施
【結果】雄マウスの不全心臓のCD4+ T細胞のRNA配列決定から、ER（エストロゲン受容体）-αシグナルの活性化が示された。フローサイトメトリー解析により、CD4+ T細胞のERαは心筋梗塞後3日目には有意に減少するが、HF時には増加することが示された。ERαに拮抗するために、T細胞を抑制し、左心室リモデリングを鈍化させる新規ERβアゴニスト（OSU-ERb-012）を試験した。
Proliferation assay 増殖アッセイにより、OSU-ERb-012は、男女から分離した抗CD3/CD28刺激脾臓T細胞の増殖と炎症性サイトカイン発現を用量依存的に阻害した。
in vivoでの有効性については、10～12週齢の雄および卵巣摘出雌マウスを心筋梗塞後4週目にランダム化し、vehicleまたは薬剤（60 mg/kg/日、経口投与）処理。
心筋梗塞後4週目から8週目にかけて、薬剤を投与したHFマウスは収縮末期および拡張末期容積が有意に増加し、進行性の左心室拡張を示したが、OSU-ERb-012を投与するとこれらの変化が有意に抑制され、男女とも左心室のリモデリングを停止させることが確認された。 tibia-normalized heart および左心室重量、心筋細胞肥大および間質性線維の減少が、これらの結果をさらに裏付けた。さらに、OSU-ERb-012処理は、HFマウスの他の骨髄系およびリンパ系細胞に影響を与えることなく、心臓、脾臓、および循環CD4+ T細胞を選択的に阻害した。
【結論】ERβアゴニストと特にOSU-ERb-012が、慢性HF中のCD4+ T細胞を阻害する選択的免疫調節薬として使用できることを示すものであった。
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