amph-vaccineによる経鼻ワクチンの可能性

 なんか知らんけど、まともな経鼻ワクチンできそうな・・・お話

Intranasal vaccination with lipid-conjugated immunogens promotes antigen transmucosal uptake to drive mucosal and systemic immunity. 

Hartwell, L. B., Melo, M. B., Xiao, P., et al. (2022) 

Science Translational Medicine 14(654). doi:10.1126/scitranslmed.abn1413.

https://www.news-medical.net/news/20220726/Nasal-spray-highly-effective-against-HIV-and-SARS-CoV-2-in-animal-models.aspx

臨床研究により、粘膜IgAが主に上部および下部呼吸器粘膜細胞に感染するSARS-CoV-2に対して大きな防御力を持つという強い証拠が得られている。 従来の非経口的な免疫では、十分な粘膜免疫を引き起こすことができない。一方、粘膜にワクチンを接種すると、粘膜関連リンパ組織（MALT）に免疫反応が起こり、様々なウイルスから個体を保護することができる。特に、粘膜TおよびBリンパ球のプライミングは、腸関連リンパ組織（GALT）や鼻関連リンパ組織（NALT）といったMALT誘導部位で行われる。 粘膜ワクチンに関する重要な課題の一つは、粘膜バリアーを越えてワクチン成分を送達することである。粘膜免疫部位におけるワクチンの取り込み制限は、粘膜繊毛クリアランスの上昇、粘膜表面での酸性条件やタンパク質分解酵素による分解による急速な抗原損失、さらに上皮単層がタイトジャンクションでワクチンを取り込むことができないなど多くの要因で生じる。 これまでの研究で、ペプチドやToll様受容体アゴニストアジュバントを両親媒性のアルブミン結合脂質に結合させることにより、ワクチン成分の薬物動態的挙動に重要な変化を与えることができることが示されている（amph-vaccine)。この戦略の重要な利点の一つは、高濃度の抗原がNALTに到達する可能性が高いということである。さらに、この方法では、両親媒性免疫原を膜に繋ぎ止めて、NALTや鼻の部位での抗原の利用可能性を高め、その後、局所的な免疫プライミングを可能にすることができる可能性がある。また、このワクチン接種法は、局所的に併用される粘膜アジュバントの作用部位から抗原の全身への拡散を効率的に回避することができる。これらのメカニズムを組み合わせることで、強固な粘膜および全身性免疫を獲得することができる可能性がある。本研究では、小動物および大動物モデルにおいて、鼻腔内ワクチン接種によって引き起こされる全身および粘膜免疫反応に対するタンパク質抗原の修飾の効果を評価した。タンパク質抗原は、両親媒性のポリエチレングリコール（PEG）-脂質のテールを用いて修飾された。マウスおよび非ヒト霊長類に、臨床応用可能なサブユニットタンパク質免疫原とサポニンなどのアジュバントを用いてワクチン接種を行った。初期の局所反応は、T細胞のプライミング、抗原の取り込み、胚中心（GC）の誘導を分析することによって決定された。その後の免疫応答は、血漿細胞、血清および粘膜抗体を用いて評価された。また、蛍光標識タンパク質を免疫原として、鼻腔内ワクチン接種による全身および粘膜の免疫反応に関連する基礎的な機序を評価した。

結果

アンファータンパク質免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。amph-protein免疫原は、未修飾の抗原や遊離タンパク質と比較して、鼻粘膜への持続性と取り込みの程度が高く、NALTにおける濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）およびGC反応の上昇を促進させることがわかった。HIV Env gp120またはSARS-CoV-2受容体結合ドメイン（RBD）タンパク質の鼻腔内免疫により、中和抗体の産生が誘発された。アンフ蛋白質免疫原は、未修飾蛋白質と比較して、マウスの血清、遠位泌尿生殖器粘膜、上部および下部呼吸器粘膜に100倍から1000倍の抗原特異的IgGおよびIgA力価を誘導した。さらに、amph-RBDのワクチン接種により、マウスのSARS-CoV-2に対する中和抗体価を上昇させることができた。また、気管支肺胞洗浄液、血清、鼻腔洗浄液にも高い抗体価が認められた。amph-proteinを経鼻免疫したアカゲザルでも同様に、抗原特異的IgGおよびIgA応答が血清および鼻粘膜で、非修飾タンパク質と比較して約10倍高い濃度で観察された。このように、amph-proteinの鼻腔内免疫では、非ヒト霊長類において全身および鼻腔内の高濃度のIgGおよびIgA反応を惹起することが可能であることが示された。しかし、amph-protein免疫化マウスとは異なり、非ヒト霊長類モデルでは膣や直腸の遠位粘膜応答が見られなかった。これは、アジュバントを適切に利用することで防ぐことができる。

結論

本研究の限界の一つは、動物モデルとヒトの間に存在する免疫学的差異である。しかし、本研究の結果は、HIVやSARS-CoV-2による感染症を含む多くの感染症に対する粘膜免疫反応を引き起こすために、アンプロパティン・ワクチンの経鼻投与が可能なアプローチであることを強く示唆している。