”恐怖と抑うつは関連し、不安は 少なくとも別要素。Tob遺伝子が介在し恐怖の記憶への学習がなされ困難な状況に対処するよう行動をする”と勝手な解釈をするとまずいのだろうか？
OISTの研究、理路整然としているなぁ
1996年に日本の山本忠司教授の研究室で初めて発見されたTob遺伝子は、癌に関与していることがよく知られています。また、これまでの研究から、細胞周期や身体の免疫反応の制御にも関与していることが指摘されています。このたび、沖縄科学技術大学院大学（OIST）の研究者らは、分子生物学と神経科学を組み合わせた学際的な研究により、この遺伝子がうつ病、恐怖、不安の軽減にも重要な役割を担っていることを発見しました。この研究成果は、Translational Psychiatry 誌に掲載されました。
「この研究は、ストレス耐性を理解するためのものです。」と、山本教授が率いるOISTの細胞シグナルユニットの元博士課程の学生である筆頭著者のモヒールディン・ユセフ博士は説明します。「この遺伝子があるとストレス耐性が向上し、なくなると抑うつ、恐怖、不安が増加するのです」。
トブは、日本語の動詞「飛ぶ」にちなんで命名されました。これは、細胞が刺激にさらされると、そのタンパク質レベルがジャンプして活動するためです。ユセフ博士によれば、このように反応が速いことから、この遺伝子は即時型遺伝子に分類されるようになったとのことである。
この遺伝子が不安や恐怖、うつ病に関係しているという結論は、いくつかの異なる実験から導き出されたものである。まず、マウスをストレスにさらすと、予想通り、Tobタンパク質のレベルが上昇することがわかった。次に、Tob遺伝子を持たずに生まれたマウスを使ったところ、うつ病や恐怖、不安が増加することがわかった。例えば、Tob遺伝子を持つマウスをバケツの水の中に入れると、泳いで逃げようとするのです。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスはただ浮いているだけだった。このように、困難な状況に立ち向かう意志がないことが、研究者がその動物をうつ病と判断する一つの方法である。
さらに、Tob遺伝子を持たないマウスは、学習能力がないようだった。ユセフ博士の説明によれば、マウスは恐怖の記憶を呼び起こす場所に毎日置かれると、通常はそれほど悪い場所ではないと学習して、それほど怖がらないようになるという。しかし、Tob遺伝子を持たないマウスは、数日経ってもフリーズと呼ばれる恐怖のレベルが上昇したままだったのです。
そこで研究チームは、OISTの元博士課程の学生で、神経計算ユニットの浜田広明博士と共同で研究を行いました。Tob遺伝子を除去すると、MRI検査で脳のストレス耐性を制御する2つの重要な場所（海馬と前頭前野）の間の結合が変化することが判明したのです。そこで研究チームは、この遺伝子が海馬で果たす具体的な役割を調べることにした。Tob遺伝子を持たないマウスを用い、この遺伝子を海馬に注入し、他の部位には注入しないようにした。すると、恐怖感や抑うつ感は正常に戻ったが、不安感は増大したままであった。海馬の細胞にはTob遺伝子を持たず、体の他の部分の細胞にはTob遺伝子を持つマウスを作ったのである。その結果、このマウスは不安のレベルは正常であったが、恐怖と抑うつが増加した。
"海馬内のTob遺伝子が恐怖と抑うつを抑制していると結論づけました。"とユセフ博士は説明した。「しかし、不安の抑制は、脳の別の部位で制御されているはずです。
次に、OISTの前身である行動脳機構ユニットの研究者達は、Tob遺伝子を持たないマウスの海馬内の神経細胞の機能を測定しました。その結果、興奮が増加し、抑制が減少していることがわかり、全体のバランスに影響があり、それがマウスの行動に影響を与えていることが示唆された。
最後に、マウスをストレスに曝した後の分子解析を行った。興味深いことに、ストレスを与えても発現はすぐに変化しないことがわかった。しかし、マウスにストレスを与えてから15分後には変化が見られた。また、Tob遺伝子を欠失させると、他の遺伝子やタンパク質にも影響が見られた。このことから、Tob遺伝子は、直接的、間接的に複数の影響を及ぼしている可能性が高いと考えられる。
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TOB is an effector of the hippocampus-mediated acute stress response.
Youssef, M.M.M., et al. (2022)
Translational Psychiatry. doi.org/10.1038/s41398-022-02078-7.
https://www.nature.com/articles/s41398-022-02078-7
ストレスは行動に影響を与え、分子経路から神経回路、行動に至るまで、様々なレベルでの重要な動的変化を伴う。これらのレベルのいずれかに異常が生じると、ストレス耐性が低下し、病的な行動をとるようになる。しかし、ストレス応答の基盤となる分子経路の時間的調節については、まだ十分に理解されていない。ErbB2.1トランスデューサーは、TOBとして知られ、細胞ストレスや刺激に対する即時反応など、様々な生理的機能に関与している。本研究では、心理的ストレス装置におけるTOBの役割を、分子、神経回路、行動レベルで検討した。興味深いことに、マウスを急性ストレスに曝した後、TOBタンパク質レベルが増加した。神経回路レベルでは、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）により、Tobノックアウト（Tob-KO）マウスでは海馬内および海馬-前頭前野間の結合が制御されていることが示唆された。海馬スライスの電気生理学的記録では、シナプス後AMPARを介した神経伝達の増加、GABA神経伝達の減少、それに続く興奮性/抑制性バランスの変化がTob欠損後に確認された。行動レベルでは、Tob-KOマウスは海馬に依存した”文脈恐怖条件づけ”contextual fear conditioning及びextinctionとうつ病様行動の異常を示す。一方、Tob-KOマウスで観察される不安の増大は、海馬に依存しない。分子レベルでは、ストレスによるLCN2発現やERKリン酸化の低下、MKP-1発現の上昇など、ストレス反応に関わる因子の変化が観察された。本研究により、TOBが海馬のストレスシグナル伝達機構における重要な調節因子であることが紹介された。以上、TOBの欠損がストレス関連行動の病的発現に寄与する分子経路と神経回路機構を明らかにした。
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