遺伝性アルツハイマー病:髄液Aβ42濃度高いほど認知機能正常→治療ターゲットの変更すべき時機なのかもしれない

" アルツハイマー病：ADの原因となる遺伝子変異を有するアミロイド陽性者では、CSF Aβ₄₂レベルが高いほど認知機能が正常である"という治療ターゲット変更を示唆する研究

High Soluble Amyloid-β42 Predicts Normal Cognition in Amyloid-Positive Individuals with Alzheimer’s Disease-Causing Mutations
Sturchio, Andreaa, et. al.
Keywords: Alzheimer’s disease, amyloid-β , atrophy, cognition, FDG-PET
DOI: 10.3233/JAD-220808
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. Pre-press, no. Pre-press, pp. 1-15, 2022
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad220808

背景
アルツハイマー病（AD）リスクのあるアミロイド陽性者では、可溶性42-アミノ酸アミロイドβ（Aβ₄₂）の高値が正常な認知機能と関連している。この関係が遺伝的コホートにおいて縦断的に適用されるかどうかは不明である。

目的
アルツハイマー病（AD）原因変異（APP、PSEN1、PSEN2）を有するアミロイド陽性者において、高Aβ₄₂が、脳アミロイド、脳脊髄液（CSF）リン酸化タウ（p-tau）、総タウ（t-tau）の低レベルよりも高い程度に正常認知機能を維持するという仮説を検証することである。

方法
認知機能の進行は、3年間の臨床的認知機能評価（CDR＝0：正常認知、0.5：超軽度認知、1：軽度認知）の上昇と定義された。アミロイド陽性は、ピッツバーグ化合物B陽電子放射断層撮影法（PiB-PET）による標準取り込み値比（SUVR）≧1.42と定義された。相対リスク（RR）の推定には修正ポアソン回帰モデルを用い、発症年齢、性、教育、APOE4状態、追跡期間を調整した。結果は、Cox回帰を含む複数の感度分析で確認された。

結果
232人の突然変異体保有者のうち、108人がベースラインでPiB-PET陽性であり、3.3±2.0年後に43人（39.8%）が進行の基準を満たした。可溶性Aβ₄₂値は、CDR非進行者ではCDR進行者より高かった。Aβ₄₂の高値は、SUVRの低値（RR, 0.81; 95% CI, 0.68-0.96; p = 0.018）よりも低い進行のリスクを予測した（調整後RR, 0.36; 95% CI, 0.19-0.67; p = 0.002）。進行リスクの低さを予測するCSF Aβ₄₂値は、SUVR値が高いほど増加した。

結論
ADの原因となる遺伝子変異を有するアミロイド陽性者では、CSF Aβ₄₂レベルが高いほど認知機能が正常であることが予測される。

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解説：

https://medicalxpress.com/news/2022-10-decreased-proteins-amyloid-plaques-tied.html

シンシナティ大学の新しい研究は、アルツハイマー病が最近疑問視されている一般的な理論に反して、特定のタンパク質のレベルの低下によって引き起こされるという仮説検証がなされている。この研究は、アミロイドβと呼ばれるタンパク質に焦点を当てています。タンパク質は通常、脳内で可溶性、つまり水に溶解可能な形でその機能を実行しますが、アミロイドプラークとして知られる塊に硬化することがある。100年以上にわたるアルツハイマー病研究の分野における従来の知恵は、アルツハイマー病は脳内のアミロイドプラークの蓄積によって引き起こされると述べていた。しかし、Espayと彼の同僚は、プラークは単に脳内の可溶性アミロイドベータのレベルが低下した結果であると仮定した。これらのレベルは、正常なタンパク質が、生物学的、代謝的または感染性ストレスの状況下で、異常なアミロイドプラークに変化するため、減少する。

「逆説的なのは、私たちの多くは年齢とともに脳にプラークを蓄積するが、プラークを持つ私たちのうち認知症を発症する人はほとんどいないということです」と、UCガードナー神経科学研究所のジェームズ・J・ガードナー・ファミリー・センター・フォー・パーキンソン病および運動障害センターのディレクター兼寄附講座長であり、UCヘルスの医師であるエスペイは述べています。「しかし、プラークはバイオマーカーの開発と治療戦略に関連するため、依然として研究テーマの中心ではある。」turchio氏は、長年にわたる多くの調査研究や臨床試験が脳内のアミロイドプラークを減らすことを目的としており、一部はプラークを軽減しているが、バイオジェンとエーザイ(レカネマブ)による陽性試験の9月27日の発表まで、アルツハイマー病の進行を遅らせるものはなかったと指摘した。さらに重要なことに、彼らの仮説を支持するために、可溶性アミロイドβのレベルを低下させるいくつかの臨床試験において、患者は臨床転帰の悪化を示した。

「これはおそらく、タンパク質の可溶性形態のレベルを低下させることが毒性であり得るという最良の証拠だと思う」と述べた。