新しい免疫療法：リステリア菌＋破傷風トキソイド蛋白で膵臓癌治療

リステリアが破傷風トキソイドタンパク質を膵臓腫瘍に送り込み、マウスのがん細胞死を誘導

「リステリア菌は非常に弱く、人や動物の免疫システムによって簡単に死滅するが、腫瘍部位は例外である。この治療法は、膵臓腫瘍が自らを守るために免疫系を抑制する能力に長けていることを利用している。つまり、腫瘍領域にあるリステリア菌だけが、膵臓腫瘍細胞に感染するのに十分な時間生き残り、健康な細胞は感染しないのを利用

Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice

Benson Chellakkan Selvanesan, et al.

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE • 23 Mar 2022 • Vol 14, Issue 637 • DOI: 10.1126/scitranslmed.abc1600

 https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc1600

膵管腺癌（PDAC）は、高転移性疾患である。腫瘍は免疫原性が低く、免疫抑制的であるため、腫瘍の微小環境におけるT細胞の活性化が阻害される。ここでは、弱毒化したリステリア菌によって、免疫原性の破傷風トキソイドタンパク質（TT856-1313）をPDAC腫瘍細胞に選択的に送達する微生物ベースの免疫療法を紹介する。この治療法は、既存のTT特異的メモリーT細胞を再活性化し、マウスの感染腫瘍細胞を殺傷した。KrasG12D, p53R172H, Pdx1-Cre (KPC) マウスに Listeria-TT を投与すると、腫瘍細胞内に TT が蓄積し、腫瘍微小環境へ TT 特異的メモリー CD4 T 細胞が引き寄せられ、腫瘍内でパーフォリンとグランザイム B が生成され た。低用量のゲムシタビン（GEM）は、Listeria-TTの免疫効果を高め、マウスにおいて免疫学的に冷たい腫瘍を熱い腫瘍へと変化させた。Listeria-TTとGEMを投与したマウスのT細胞をin vivoで枯渇させると、CD4 T細胞を介した腫瘍負荷の減少が確認された。TTワクチン接種マウスのCD4 T細胞は、in vitroでTT発現Panc-02腫瘍細胞を殺傷することができた。さらに、Listeria-TT または Listeria-TT + GEM を投与した KPC マウスでは、膵臓腫瘍に密着した腫瘍周囲リンパ節様構造が観察された。これらの構造物には、パーフォリンとグランザイムBを産生するCD4およびCD8 T細胞が認められた。CD4 T細胞はKPC腫瘍に効率的に浸潤したが、CD8 T細胞は浸潤しなかった。進行したPDACを有するKPCマウスにListeria-TT + GEMを投与すると、非投与のマウスに比べて、投与後の腫瘍量が80％、転移が87％減少し、生存期間が40％延長した。これらの結果は、リステリアが送達するリコール抗原が、ネオアンチゲンを介したがん免疫療法の代替となる可能性を示唆している。

訳分からんから、解説記事

膵臓がんは、完治はおろか治療さえも難しいことで知られています。このたび、アルバート・アインシュタイン医科大学の科学者が考案した新しい戦略により、膵臓腫瘍をマウスの免疫系に見えるようにして免疫攻撃に弱くし、がんの転移を87%減少させることに成功しました。この研究成果を記した論文は、本日、Science Translational Medicine誌のオンライン版に掲載されました。

「今日のチェックポイント阻害剤は、ある種のがんに対してはよく効きますが、膵臓がん患者にはほとんど効きません」と、論文の責任著者でアインシュタインの微生物学・免疫学准教授、国立がん研究所指定のアルバート・アインシュタインがんセンター所属のクラウディア・グラーベカンプ博士が述べています。問題は、膵臓腫瘍は、免疫系の注意を引くほどには「異物」ではなく、通常、どのような免疫反応が起こってもそれを抑制してしまうことです。基本的に、我々の新しい治療法は、免疫学的に「冷たい」腫瘍を、免疫系が攻撃して破壊するのに十分なほど熱くするのです。

破傷風ワクチンの活用

この病気は、クロストリジウム菌が分泌する有毒なタンパク質によって引き起こされる重篤な病気であり、小児期にほぼすべての人が破傷風の予防接種を受けていることを利用した治療法である。破傷風に特異的なメモリーT細胞は、生涯にわたって血流中を循環しているため、ワクチン接種を受けた人は、後に異物である破傷風毒素にさらされた場合でも、強い免疫反応を起こすことができるのです。Gravekamp博士らは、膵臓がん細胞に破傷風毒素を送り込む細菌を感染させることで、膵臓がん細胞に対する強力かつ特異的な免疫反応を効果的に引き起こせるようにした。研究者らは、人に投与するのと同じ破傷風ワクチンを使って、膵臓がんモデルマウス（ヒトの膵臓腫瘍を持つマウス）にワクチンを接種した。そして、破傷風毒素をコードする遺伝子を、細胞に感染して組織内に拡散する能力に優れた非病原性のListeria monocytogenes細菌に融合させたのである。そして最後に、腫瘍に感染させて「テタナイズ」するために、破傷風遺伝子を組み込んだ細菌を、ワクチンを接種して腫瘍を作ったマウスに注射した。

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Novel therapeutic strategy shows promise against pancreatic cancer | MDLinx