suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

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Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

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