Third International Consensus Definition：敗血症・敗血症性ショック（Sepsis-3）定義

Editorial | February 23, 2016
New Definitions for Sepsis and Septic ShockContinuing Evolution but With Much Still to Be Don
Edward Abraham, MD
JAMA. 2016;315(8):757-759. doi:10.1001/jama.2016.0290.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492856


JAMA誌では、Sepsis Definitions Task Forceの3つの記事
1)敗血症、敗血症性shockのアップデート定義と、残り2つは新しい定義の根本・信頼性のエビデンスを記載した
2)　Special CommunicationではSingerらが、重要性、過程、着眼点、エビデンスからの重要所見を記載し、敗血症、敗血症性ショックについてのコンセンサスカンファレンスの第3iteration開発について記載し、定義の詳細も記載。

Singer  M, Deutschman  CS, Seymour  CW,  et al.  The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0287.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492881

 敗血症は生命危機を伴う臓器障害で、感染に対するホストの調節障害により生じる


clinical operationalizationのため、臓器障害は Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA) score　２以上、院内死亡率１０％超と相関する


敗血症性ショックは、特に、重度の循環系、細胞性、代謝異常のサブセットで、敗血症単独より死亡率リスク増加と関連する


平均動脈圧65mmHgを維持するためのvasopressorと、hypovolemia無しで血中乳酸　2 mmol/L (18 mg/dL)超である場合として臨床的には定義 。この組み合わせだと40％超の院内死亡率となる


院外、ED、一般病棟セッティングでは、感染診断成人患者では、以下2つの臨床クライテリアがあれば敗血症アウトカム不良型である頻度が高い
・ new bedside clinical score termed quickSOFA (qSOFA)
・呼吸回数22/分以上、収縮期血圧 100mmHg以下
 

Seymour  CW, Liu  VX, Iwashyna  TJ,  et al.  Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0288.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492875

Shankar-Hari  M, Phillips  GS, Levy  ML,  et al.  Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. doi:10.1001/jama.2016.0289.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2492876

禁煙指導：ショートメッセージ利用効果

禁煙指導に限らず、医薬品介入・生活指導介入に関し、携帯端末・電話へのショートメッセージは有効かもしれないし、そのような報告が多くなってきた


禁煙指導に関する試み






Effectiveness of Short Message Service Text-Based Smoking Cessation Intervention Among University StudentsA Randomized Clinical Trial
Ulrika Müssener, et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 22, 2016.

単盲検2アームRCT：NEXit Nicotine Exit


NEXit core program 1-4習慣の動機付け期間で、中止日を選択できる
介入群：12週間禁煙介入有効化要素をベースとした157テキストメッセージを受ける
対照群：2週毎1テキスト、研究登録謝辞内容で、介入より遅延送付


主要アウトカム：自己報告禁煙継続（8週以上　5本超喫煙でない）、介入完遂直後4週ポイントでの完全禁煙率　 (禁煙後4週間）


登録　1590名、21-30歳が主体、ランダム化
827名（女性　69.3％、573名）を介入群割り付け、763（女性　68.4％、522名）を対照群割り付け
プライマリアウトカムデータ利用可能、介入群　783(74.7％）、　対照群　719(94.2％)
ベースラインでの週毎喫煙中央値（レンジ）　介入群　63(1-238)　対照群　70（2-280）
　

8週間長期禁煙継続は、介入群　203名（25.9％）、対照群　105名（14.6％）
4週時点禁煙頻度は、介入群 161 (20.6%) 、対照群　 102 (14.2%)
禁煙日から平均  (SD)  3.9 (0.37) ヶ月

これら所見の補正オッズ比 (95% CIs)は、それぞれ　2.05 (1.57-2.67) 、1.56 (1.19-2.05)


介入の短期効果評価困難だが、従来の禁煙介入に比べ十分効果あり
簡単なNEXit介入は禁煙介入有効性改善の可能性有り

慢性腰痛高齢者への“マインド・ボディ”プログラム

慢性腰痛への鎮痛剤使用は副作用の面で普遍的使用は制限があるべき
非薬物利用オプションが重要性


単盲検ランダム化臨床トライアル



“マインド・ボディ”プログラム
 e.g. https://som.georgetown.edu/medicaleducation/mindbody






慢性腰痛高齢者への効果を検証！


機能障害、疼痛スケールの短期・長期改善を認める
ただ、機能改善は持続効果がない！



A Mind-Body Program for Older Adults With Chronic Low Back PainA Randomized Clinical Trial
Natalia E. Morone,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 22, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2015.8033

被検者はピッツバーグ都市区域地域住民高齢者
2011年2月13日から2014年6月30日まで
4月9日まで6ヶ月フォローアップ完遂

登録被検者は、慢性腰痛による機能障害あり (≥11 points on the Roland and Morris Disability Questionnaire) の65歳以上、中等度以上慢性疼痛(罹病期間3ヶ月以上)
2015年3月1から7月1日までデータ解析


mind-body program (n=140)
健康教育プログラム(n=142)



フォローアップは、プログラム完遂および6ヶ月以上で行う。Roland and Morris Disability をプライマリアウトカムは、Questionnaire スコア、腰痛による機能障害を測定。Numeric Pain Rating Scaleによる疼痛(直近1週間の現行、平均、最重症)評価
セカンダリアウトカムは、QOL、疼痛自己評価、マインドフルネス。
ITT解析



1160名のスクリーニング被検者のうち、282名をトライアル登録(男性95名、33.7%、　女性187名、66.3%、平均[SD]年齢 74.5 [6.6]歳)
Roland and Morris Disability Questionnaire score　ベースライン平均(SD)は、介入群　　15.6 (3.0) 、対照群　15.4 (3.0)

機能障害：

対照群比較で、介入被検者は、8週目　−1.1 (平均, 12.1 vs 13.1) 点、6ヶ月目付加的改善 −0.04 (平均, 12.2 vs 12.6) 点　(effect sizes, Roland and Morris Disability Questionnaire −0.23  vs −0.08)

疼痛スケール：

6ヶ月目までに、介入被検者では、現行Numeric Pain Rating  Scaleの現行と最重症度スコア改善は　−1.8 点 (95% CI, −3.1 to −0.05 points; effect size, −0.33) と −1.0 点  (95% CI, −2.1 〜 0.2 点; effect size, −0.19)


Numeric Pain Rating Scale mean pain measureの介入後差は、有意でない　(8週後　−0.1 [95% CI, −1.1 〜 1.0]、6ヶ月後 −1.1 [95% CI, −2.2 〜 −0.01] ; effect size, −0.01 、 −0.22)

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日本の高齢者腰痛治療は、“NSAIDｓ長期処方・貼付剤めいっぱい　＆　リハビリテーションという名のマッサージ ”、そして、オピオイド大量処方→転倒・ふらつき出現など・・・


まともな腰痛治療の方がマイナーという変な世界

結核治療：新しいターゲット？

Crystal structure of Mycobacterium tuberculosis ketol-acid reductoisomerase at 1.0 Å resolution – a potential target for anti-tuberculosis drug discovery
You Lv,et. al.
The FEBS Journal
First published: 18 February 2016Full publication history
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.13672/abstract


よく分からないので、解説記事から・・
http://medicalxpress.com/news/2016-02-discovery-treatment-strategy-tuberculosis.html
結核菌生存に関わるクリティカルな酵素である、ケトール酸レダクトイソメラーゼ、ketol-acid reductoisomerase (KARI)の3次元構造明らかになり、新薬ターゲットとなりえるかも・・・という話



KARIは、バリン・ロイシン・イソロイシン形成するクリティカルな代謝経路に関わる酵素
この酵素は除草剤レベルでは成功しているとのこと・・・

血液で結核診断・治療指標：Genome-wide遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2)： Khatri blood test

 Khatri blood test


Genome-wide expression for diagnosis of pulmonary tuberculosis: a multicohort analysis
Timothy E Sweeney,  et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 19 February 2016　　


10ヶ国、2572のサンプル、14データベース解析
3つのデータセット(n=1023)にて3つの遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2) で活動性結核診断価値高い

10ヶ国小児成人8独立データベースにて、健康対照比較、ROC(AUC) 0.90 [95% CI 0.85–0.95])、遷延結核 (0.88 [0.84–0.92])、他疾患 (0.84 [0.80–0.95])

three-gene set発現では、HIV感染、薬物耐性、BCGワクチンにより影響されず


4追加コホートにおいて、結核スコアは活動性結核治療後減少



解説：http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/Tuberculosis/56304

ピオグリタゾン：肥満・糖尿病への脂肪組織抗利尿ペプチド発現効果・・・筋肉関係せず、脂肪燃焼と関連

ピオグリタゾンの卒中二次予防効果：抗動脈硬化性が示されたわけだが・・・

IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果 

http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_18.html

2016年2月18日

今回、基礎的効果の話で、筋肉のサーモジェニックなプロセスと関連せず、脂肪組織内のサーモジェニックな作用（通俗的には脂肪燃焼）と関連し、抗利尿ペプチド発現増加させるというお話

心臓抗利尿ペプチド（cardiac natriuretic peptide):NPsの役割は、エネルギー代謝とインスリン感受性に重要な役割を果たし、2型糖尿病・肥満への治療標的となるホルモン
NPsの遺伝子発現は、正常体重・非糖尿病に比べ、糖尿病・肥満症例の脂肪組織ではdownregulationされており
ピオグリタゾンが2型糖尿病の遺伝子発現パターン可逆性の可能性示唆

Adipose tissue natriuretic peptide receptor expression is related to insulin sensitivity in obesity and diabetes

Zuzana Kovacova,  et. al.
Obesity ( The Obesity Society)
Article first published online: 17 FEB 2016
DOI: 10.1002/oby.21418
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21418/abstract

心臓抗利尿ペプチド(NPs)は2つの受容体 (NPRA-mediator of signalingと、NPRC-clearance receptor) の比率、 NPRR (NPRA/NPRC比)にて NPバイオ活性 を評価

肥満・糖イントレランスでの脂肪組織・筋肉でのNP受容体遺伝子発現の関連性調査
前向きにNP受容体発現の変化、thermogeneic gene markerの変化と、インスリン甘受し絵改善との関連性評価

BMI値や耐糖能にばらつきのある対象者の横断研究(n=50)
ランダム化12週間トライアル（pioglitazone n=9, プラシーボ n=10）も施行

NPRR mRNAは、やせ被検者に比べ、肥満者では、脂肪組織内で有意低下 (P ≤ 0.001)
NPRAは、正常耐糖能から2型糖尿病（T2DM）へ進展するにつれ、肥満要素に関連せず、独立して減少 (P ≤ 0.001)

T2DM患者ピオグリタゾン治療では脂肪組織のNPRR増加 (P ≤ 0.01) し、インスリン感受性増加とthermogenic marker PPARγ coactivator-1α and uncoupling protein 1 とともに変化する　(P ≤ 0.01)

脂肪組織NPRR（NPRA/NPRC比)は肥満、耐糖能、インスリン抵抗性と相関
この相関性は骨格筋NPRRでは観察されない
薬物的インスリン感受性改善は2型糖尿病患者において、NPRRによるNP受容体bioactivity評価改善と関連し、これはthermogenic process関与遺伝子発現パターンと関連

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この期に及んでというか、アクトスも後発出現してから、いろいろ良い話が出てきた。製薬メーカーに先見性があれば（糖尿病関連先生方への鼻薬はさほど有効ではなかったということで企業は金の使い方を間違えたのだろう）、もっと世界的に早期に、広く認められる薬剤だったのかもしれない。


薬剤の利益性判明にはかなり時間がかかるわけで、特許切れに関してはもう少し配慮が必要な気がすると医者としても製薬メーカーに同情・・・


SGLT2阻害剤とピオグリタゾン併用に関して関心が高まってるようだが、まだ不明なことの多いSGLT2関連・・・

DPP４阻害剤に心不全入院リスク増加可能性あり

EMPA-REG Outcome研究以降、糖尿病周辺が騒がしい中・・・



システマティック・レビュー＆メタアナリシス（ Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and ClinicalTrials.gov検索データベース）

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies
Ling Li, et. al.
BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i610 (Published 17 February 2016) Cite this as: BMJ 2016;352:i610

登録研究は43トライアル(n=68 775)、12の観察研究（コホート９、nested 症例対照研究 ; n=1 777 358)



心不全報告を含む38トライアルのプーリングにて
・低Qualityエビデンスとして、DPP-4阻害剤使用 vs 対照にて、心不全リスク増加　(42/15 701 v 33/12 591; オッズ比 0.97 (95% 信頼区間 0.61 to 1.56);リスク差としては、5年間　2型糖尿病　1000名あたり　-19　〜　+28回）


観察研究では、トライアル検討知見と一般的に一致しているが、低Qualityエビデンスである。


心不全入院記載の 5つのトライアルのpoolingにより、中等度Qualityエビデンスとして、DPP-4 阻害剤 versus 対照において、リスク増加認める(622/18 554 v 552/18 474; 1.13 (1.00 to 1.26); リスク差　8 増加 (0 増加 〜 16 増加))



観察研究からの補正poolingにて、かなり低Qualityエビデンスだが、DPP-4 阻害剤 (exclusively sitagliptin) versus no useにて、心不全入院リスク増加可能性示唆　 (補正オッズ比 1.41, 95% 信頼区間 0.95 to 2.09)

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糖尿病薬剤でも、心血管イベント減少可能性薬剤と、増加可能性薬剤があるようだ・・・