HOPE-3研究：固定量スタチン・固定量ARB・降圧利尿剤にて心血管イベント減少

LDL降下療法と降圧療法は各々の単独より心血管イベント減少効果大きくなるに違いない

polypill conceptにつながるが・・・


脂質モニタリングせず、スタチンを中等量用いるか否か
血圧モニタリングせず、降圧利尿剤にARB中等量固定併用行うか否か

２×２研究でその効果を見たもの


結論は・・・血圧やコレステロール値測定しになくても、固定薬剤処方すれば心血管イベント抑えられる

ベースラインをみると、血圧項目は　収縮期血圧にて138 mm Hg程度


Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease
Salim Yusuf, et. al.., for the HOPE-3 Investigators
N Engl J Med 2016; 374:2032-2043May 26, 2016

【方法】

12705名（心血管疾患無し）
2×2区分
rosuvastatin (10 mg per day) or placebo
candesartan (16 mg per day) plus hydrochlorothiazide (12.5 mg per day) or placebo
併用療法：ロスバスタチン＋2剤降圧剤 3180
dual placebo 3168

【アウトカム】

first coprimary outcome は、心血管原因死、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中
second coprimary outcomeは、心不全、心停止、血管再建
フォローアップ期間中央値　5.6年間

【結果】

LDLコレステロール値：　併用群ではdual-placebo群より33.7 mg/dL (0.87 mmol/L)　減少

収縮期血圧：　併用群ではdual-placebo群より 62. mm Hg　減少

first coprimary outcome：　併用群　113 (3.6%) vs dual-placebo 157 (5.0%) (ハザード比, 0.71; 95% 信頼区間 [CI], 0.56 to 0.90; P=0.005)
secondary coprimary outcome:　併用群  136 (4.3%) vs dual-placebo 187 (5.9%)  (ハザード比, 0.72; 95% CI, 0.57 to 0.89; P=0.003)

Kaplan–Meier Curves for the Second Coprimary Outcome, Stroke, Myocardial Infarction, and Coronary Revascularization.

筋力低下とふらつきが併用群でdual-placebo群より多いが、包括的レジメン中止率は同等

【結論】

心血管疾患を有さない中等度リスク成人に対し、ロバスタチン10mg/日、カンデサルタン　16mg/日、HCTZ 12.5mg/日は、dual placeboより心血管イベント減少

コレステロール排出能:家族歴、冠動脈石灰化、hsCRPより強力な心血管リスク推定要素？

コレステロール排出能　と訳せば良いのか？
Cholesterol Efflux Capacity

引用論文は

Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis

Amit V. Khera, et. al.

N Engl J Med 2011; 364:127-135January 13, 2011

Cholesterol efflux capacity was quantified in blood samples from the cohort of healthy volunteers as described previously.
This assay quantifies total efflux mediated by pathways of known relevance in cholesterol efflux from macrophages (i.e., ATP-binding cassette transporter A1 [ABCA1] and G1 [ABCG1], scavenger receptor B1, and aqueous diffusion)：

↓
さらなる原著

 The Ability to Promote Efflux Via ABCA1 Determines the Capacity of Serum Specimens With Similar High-Density Lipoprotein Cholesterol to Remove Cholesterol From Macrophages 

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.2010; 30: 796-801

マクロファージcAMP処理J774での排泄経路評価：ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)をブロックするプロブコール、 scavenger receptor B, type 1 (SR-BI)をブロックするBlock lipid transport-1 (BLT-1) でpreincubate処理して測定する 

 Beyond Coronary Calcification, Family History, and C-Reactive ProteinCholesterol Efflux Capacity and Cardiovascular Risk Prediction
Purav Mody, et. al.
J Am Coll Cardiol. 2016;67(21):2480-2487. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.538

この指標は、冠動脈石灰化（CAC)、家族歴（FH)、hs-CRPなどの既知予測要素を上回るか？
 Dallas Heart Study (DHS)登録車でのベースラインASCVDなしの被検者で、ASCVDイベント予測比較
 ASCVD：初回心筋梗塞・卒中・冠動脈再建・心血管死亡
 9.4年間フォローアップ

 被検者(N=1972)平均年齢45歳、CAC　52％(>0)、FH　31％、hs-CRP(2mg/L以上）58％
 

CEC中央値超例は、ASCVD発生50％減少と関連
CAC (5.4% vs. 10.5%; p = 0.003)
FH (5.8% vs. 10%; p = 0.05)
高値hs-CRP (3.8% vs. 7.9%; p = 0.004)


CECは、以下の項目追加で判別・再分類メリットすべて改善
CAC (c-statistic, p = 0.004; IDI, p = 0.02; NRI: 0.38; 95% confidence interval [CI]: 0.13 to 0.53)
FH (c-statistic, p = 0.006; IDI, p = 0.008; NRI: 0.38; 95% CI: 0.13 to 0.55)
高値hs-CRP (c-statistic p = 0.008; IDI p = 0.02; NRI: 0.36; 95% CI 0.12 to 0.52)

 CEC標準化されれば、心血管リスク予測に極めて役立つ可能性

ナトリウム摂取 高血圧患者のみ減塩有効、 極端なNa摂取制限は高血圧有無にかかわらず有害

1960年代秋田では食塩27g/日(Na 10.6/d相当）で

アラスカ・エスキモーは 食塩 4g/日(Na 1.45 g/d相当）という

極端なばらつきがあった。

http://www.who.int/dietphysicalactivity/Elliot-brown-2007.pdf

しかし、アラスカ・エスキモーは、アラスカ在住白人より虚血性・出血性共に卒中死亡率高い

Am J Public Healthv.99(11); Nov 2009PMC2759800

食塩摂取は少ないほどよいということはなさそうではある。

万人に極端なナトリウム制限するな　・・・　米国CDC専門家委員会

http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/05/cdc.html

ナトリウム摂取とJ字現象（U字現象）に関して、以前から指摘がある

４つの大規模研究データを利用して、高血圧有無の群別でも検討

Associations of urinary sodium excretion with cardiovascular events in individuals with and without hypertension: a pooled analysis of data from four studies
for the PURE, EPIDREAM and ONTARGET/TRANSCEND Investigators
The Lancet, Published Online: 20 May 2016
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30467-6

【背景】尿中ナトリウム排泄おt心血管イベント・死亡率の相関について、U現象の報告いくつかある。高血圧有無でこれら相関のばらつきがあるかも不明。ナトリウム摂取と心血管疾患イベントと全死亡率の相関が高血圧状態で左右されるかを検討する目的

【方法】プール化解析、133,118名の被検者(高血圧63,559名、高血圧な市　69,559名)、年齢中央値　55歳(IQR 45-630)、49ヶ国の4つの大規模前向き研究と24時間尿中ナトリウム排泄量推定(摂取量グループレベル測定評価)

死亡・重大心血管疾患イベントの組み合わせアウトカム:4.2年間(IQR 3.0-5.0)、血圧

【所見】　ナトリウム摂取増加と、高血圧での収縮期血圧増加は相関　(ナトリウム摂取1g増加毎2.08 mm Hg変化) vs 高血圧なし (ナトリウム摂取1g増加あたり　1.22 mm Hg 変化; pinteraction<0 .0001="" blockquote="">

高血圧患者(イベント　6835)において、

ナトリウム排泄7g/日以上　(高血圧患者中7060 [11%] : hazard ratio [HR] 1.23 [95% CI 1.11–1.37]; P < 0.0001) 

 3g未満排泄  (7006 [11%] of population with hypertension: 1.34 [1.23–1.47]; P < 0.0001)

 ともに4-5g/日に比べリスク増加と関連　 (参照:高血圧患者25%)

 

高血圧無し(3021イベント) において、4-5g/日(高血圧無し住民、18,508 [27%])に比べ 、  

ナトリウム排泄高値(高血圧なし、7g以上/日 6271 [9%]住民では、プライマリ組み合わせアウトカムと相関せず; HR 0.90 [95% CI 0.76–1.08]; p=0.2547)

一方、3g未満/日では、リスク増加と有意な相関　(高血圧なし、7547 [11%] 住民　; HR 1.26 [95% CI 1.10–1.45]; p=0.0009)

【解釈】中等度ナトリウム摂取に比べ、高ナトリウム摂取は心血管イベント・死亡リスク増加と相関　(正常血圧者においては相関性認めず)

一方、ナトリウム摂取低レベルの場合は、高血圧の有無を問わず、心血管イベント・死亡リスク増加と相関

これらデータから、ナトリウム摂取低下は、高ナトリウム食高血圧患者のにのみ、ベストターゲットと言える

Funding

Full funding sources listed at end of paper (see Acknowledgments)

SPRINT：75歳以上降圧目標 強化療法で非致死性・致死性アウトカム・全死亡率改善

 SPRINT:50歳以上高リスク高血圧　強化高圧目標により効果
 http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/09/sprint50.html

 若年高リスク対象攻撃的降圧治療NIH主導治験　SPRINT：　糖尿病除外、卒中既往除外が貢献？ACCODより高リスクも関与
 http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/09/nihspiritaccod.html


上記、若年者での検討でも話題沸騰。
高齢者ではなおさら・・・


SPRINT研究のうち75歳以上の強化降圧治療 vs 標準降圧治療



Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years
A Randomized Clinical Trial
Jeff D.
Williamson, et. al. ; for the SPRINT Research Group
JAMA.Published online May 19, 2016. doi:10.1001/jama.2016.7050

意義  高血圧患者の収縮期血圧（SBP)適切な治療目標は不明

目的  糖尿病なし高血圧75歳以上の収縮期血圧目標　強化(<120 140="" br="" mmhg="">
デザイン、セッティング、被検者　多施設ランダム化臨床トライアル：75歳以上、　Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)被検者
2010年10月20日登録開始、フォローアップ2015年8月20日まで


介入  被検者を収縮期血圧（SBP）目標120mmHg未満(強化治療群, n=1317)とSBP目標140mmHg未満（標準治療群, n=1319)にランダム割り付け


主要アウトカム・測定  プライマリ心血管疾患アウトカムは組み合わせ（非致死性心筋梗塞、心筋梗塞とならなかった急性冠症候群、非致死性卒中、非致死性急性非代償性心不全、心血管死亡）
全原因死亡率はセカンダリアウトカム

結果  2636名の被検者 (平均年齢, 79.9 歳; 37.9% 女性), 完全フォローアップ完遂データ 2510 (95.2%)
フォローアップ中央値3.14年間、発生率有意に減少
プライマリ組み合わせアウトカム　 (強化治療群 102 events  vs 標準治療群 148 events ; ハザード比 [HR], 0.66 [95% CI, 0.51-0.85])
全死亡率 (死亡 73  vs 107 ; HR, 0.67 [95% CI, 0.49-0.91])




重篤副事象イベント発生率は治療群毎差を認めず
(強化治療群　48.4%  vs 標準治療群  48.3% ; HR, 0.99 [95% CI, 0.89-1.11])

低血圧絶対的発生率は、強化治療群 2.4% vs 標準治療群 1.4% (HR, 1.71 [95% CI, 0.97-3.09]), 3.0% vs 2.4%
失神 (HR, 1.23 [95% CI, 0.76-2.00])
以下同様、
電解質異常 4.0% vs 2.7% (HR, 1.51 [95% CI, 0.99-2.33])
急性腎障害 5.5% vs 4.0% (HR, 1.41 [95% CI, 0.98-2.04])
外傷性転倒 4.9% vs 5.5% (HR, 0.91 [95% CI, 0.65-1.29])

結論と知見  75歳以上の普通成人において、SBP目標を120mmHg未満とする場合（強化治療）では、140mmHg未満とする場合（標準治療）と比較し、致死性・非致死性心血管イベント、全死亡率減少結果を有意に示した

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT01206062

WHI:スタチンは閉経後女性新規糖尿病発症患者の心血管疾患予防効果疑問？

 WHI(Women's Health Initiative)データの新規解析：2型糖尿病新規診断閉経後女性の動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)リスクをスタチン治療の存在によって有意減少させない

糖尿病診断時スタチン使用してない女性では、糖尿病を有さない女性に比べ、ASCVDのハザード比　1.42 (95% CI, 1.28 - 1.58)だが、

スタチン使用者、即ち、糖尿病診断時スタチン使用女性では、糖尿病を有さない場合、リスク増加の程度はやや軽度 (HR 1.39, 95% CI 1.12-1.74)

糖尿病患者においては、スタチン使用有無でその差は有意でなくなる

表題とは異なるが・・・　解釈としては、住民ベース閉経後女性前向き観察研究において、スタチン治療有無にかかわらず、糖尿病新規発症はASCVDリスクを有意にたかめるということ。　スタチン治療がこの群にbluntであるかどうかは解釈を控えているとの記載




Impact of incident diabetes on atherosclerotic cardiovascular disease according to statin use history among postmenopausal women
Yunsheng Ma , et. al.
CARDIOVASCULAR DISEASE
European Journal of Epidemiology　pp 1-15　First online: 17 May 2016


動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)における糖尿病発症インパクトを閉経女性にてスタチン使用に基づき比較
12万499名の閉経後女性、糖尿病・心血管疾患明確履歴無し、WHI前向きデータ 使用


糖尿病発症は年次自己報告、錠剤や糖尿病注射薬剤治療で定義
現行スタチン使用は、登録時、year １、３、６、９、13.5で3臨床トライアルアームで決定
プライマリアウトカムは、ASCVDイベント発生。糖尿病発症とスタチン使用状態は経時的共役要素にてフィットさせ、Cox回帰モデルにてASCVDリスク評価（平均フォローアップ　13.6年間）
糖尿病診断時スタチンのない事例では、ASCVDリスク　糖尿病発症女性では糖尿病なしの場合に比べ　42％増加 [hazard ratio (HR) 1.42, 95 % CI 1.28–1.58]


スタチン使用事例では、ASCVDリスク　　糖尿病発症女性では糖尿病なしの場合に比べ　　39％増加 (HR 1.39, 95 % CI 1.12–1.74)

糖尿病によるASCVDリスク増加はスタチン使用前・使用後で同様　(P = 0.89)


糖尿病がスタチン使用前・後診断されても、ASCVDの糖尿病関連リスク増加に変動はない


 スタチン使用者の糖尿病発症増加緩和によりASCVDの benefit-to-risk ratio増加をもたらすことができそう

テロメア病へのダナゾール治療

骨髄不全、肝硬変、肺線維症、ひいては癌感受性増加を引き起こすテロメア維持・補修に関する遺伝的異常。アンドロジェンが歴史的に骨髄不全に用いられているが、培養・動物モデルで性ホルモンがテロメラーゼ遺伝子の発現を調整する・・・という序文


変な妄想広げないように・・・対象とされた患者像を示すと・・・

患者選択：年齢補正テロメア長　1パーセンタイル以下、テロメアのメンテナンス・修復関連遺伝子変異同定 or 血液異常(Hb 9.5 g/dL未満、血小板数 3万/mm³未満、好中球数 1000//mm³未満)、肺線維症のいずれかもしくは両者

最下段に疾患頻度推定される報告を掲げているが、家族性IPFの8-15％、sporadic IPFの1-3%、再生不良性貧血の3-5％程度の頻度と考えれる

この種の難病と思える疾患に、蛋白同化ホルモンで効果があったという・・・驚くべき報告


Danazol Treatment for Telomere Diseases
Danielle M. Townsley, et. al.
N Engl J Med 2016; 374:1922-1931May 19, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515319

テロメア疾患の第１/2相前向き治験
ダナゾール800mg/日・経口投与24ヶ月間


telomere attrition加速減弱を目標、プライマリ有効性エンドポイントは、2年間観察年次減少率20％


27名登録後、プライマリエンドポイント評価可能12名患者全例でtelomere attrition減少認めたため、早期終了；ITT解析にて、　12/27(44%; 95% 信頼区間 [CI], 26 to 64)で既にプライマリ有効性エンドポイント合致



予想外なことに、ベースラインと比べ、24ヶ月目にはtelomereのゲインをほぼ全例認めた(11 / 12, 92%)


exploratory analysisにて、6ヶ月時点 (16 / 21 ; 平均増加, 175 bp [95% CI, 79 to 271]) 、12ヶ月時点(16 / 18 ; 平均増加,360 bp [95% CI, 209 to 512])で同様に増加認めた

血液学的反応として、3ヶ月　 19 / 24  (79%) 、24ヶ月時点10 / 12 (83%)であり



ダナゾール既知副作用としての肝酵素レベル・筋肉クランプ（Grade 2以下　41％、33％）

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テロメアは、repeated hexanucleotide:e (TTAGGG)nで、線状染色体 の終末に存在、テロメア機能としては、障害・感染DNA認識から染色体終末を防御する役割で、テロメラーゼ複合体によるテロメア修復は、分裂毎に遺伝素材 の避け得ない減少、すなわち"end replication problem"の解消にやくだつ。


テロメア疾患：

Telomere Diseases　Rodrigo T. Calado, et. al.
N Engl J Med 2009; 361:2353-2365December 10, 2009DOI: 10.1056/NEJMra0903373

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テロメア長とコモンな疾患の関連性
Telomere length and common disease: study design and analytical challenges
Hum Genet. 2015; 134(7): 679–689.

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 Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis
Volume 730, Issues 1–2, 1 February 2012, Pages 52–58
Telomeres and disease
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510711002892



特発性肺線維症の遺伝的リスク要素として、テロメラーゼ関連phynotypeがある
テロメラーゼは２つのコンポーネントとして、hTERTと: telomerase reverse transcriptase、 hTR：repeat addtionのためのtemplateを含む特異的RNA。
hTRは染色体３’末端へ(TTAGGG)nを追加するようhTR内でこのtemplateを使用。
細胞内でテロメラーゼは他の蛋白とholoenzymeを形成し、この生合成と安定性がX染色体DKC1遺伝子コードされているdyskerin蛋白に依存する

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CTSN: 術後心房細動：心拍コントロール vs 調律コントロール 同等予後

 心臓手術後の心房細動は、死亡・合併症・入院と関連するが、術後心房細動安定患者において、ベストな初期治療戦略として、心拍コントロール vs リズムコントロールかはまだ未確定であった

結論としては、「心拍コントロール、リズムコントロール戦略とも入院日数、合併症率、60日内持続性心房細動率とも同等」


Rate Control versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery
A. Marc Gillinov,  et. al, for the CTSN
N Engl J Med 2016; 374:1911-1921May 19, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1602002

プライマリエンドポイントは、ランダム化後60日内の入院総日数で比較

術後心房細動(695/2109)33%発生、523名ランダム化

心拍コントロール群とリズムコントロール群とも同等
中央値, 5.1 日 、 5.0 日; P=0.76


死亡(P=0.64) 、血栓塞栓・出血イベントを含む重篤副事象イベント (心拍コントロール群　100人年対　24.8、リズムコントロール群　26.4　, P=0.61)にも有意差無し


治療群変更理由は、主に無効性(対照群)、アミオダロン副作用もしくは副事象(リズムコントロール群)


63日めに、心拍コントロール群　93.8%、　リズムコントロール群　97.9%が、事前30日間心房細動無しの安定心拍s (P=0.02)
退院から60日めまでに心房細動なしは、それぞれ84.2%、86.9%


結論：術後心房細動において、心拍コントロール、リズムコントロール戦略とも同様の入院日数、同様の合併症率、同様の発症から60日内持続性心房細動率であった