シクロフィリンA(CyPA)：COPD炎症性バイオマーカーの可能性

Cyclophilin A(CyPA)は，大腸菌からヒトに至る生物 に存在し，細胞質に大量に存在する蛋白質である .CyPA は，そもそも免疫抑制剤 cyclosporin A(CsA)の特異的 リガンドとして発見され ，ポリペプチドのプロリンのア ミド結合のシスからトランスヘの異性化を触媒する活性
(peptidyl prolyl isomerase(PPIase)活性)を有する. さらに，細胞性シャペロンとしてもよく知られている .  CyPA は，HIV-1 のアセンブリーの時点でカプシド蛋白質 に特異的に結合することによって ，粒子中におよそ Gag 蛋白質の 1/10 程度取り込まれ，CsA によってその取り込 みが阻害されることが知られている .
http://jsv.umin.jp/journal/v55-2pdf/virus55-2_273-280.pdf



The clinical implication of serum cyclophilin A in patients with chronic obstructive pulmonary disease
Zhang M,  et al.
International Journal of COPD
Published 19 January 2018 Volume 2018:13 Pages 357—363
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S152898
https://www.dovepress.com/the-clinical-implication-of-serum-cyclophilin-a-in-patients-with-chron-peer-reviewed-article-COPD

Cyclophilin A(CyPA)は、炎症性刺激で調整される分泌型分子。COPDの病態に炎症は重要な役割を果たす
93名の急性増悪COPD患者を登録し、回復期に再評価
血中CyPAは健康対照者に比べ回復期COPD患者で増加、急性増悪ではさらに増加
IL-6、metalloproteinase-9、hsCRPと急性増悪期、回復期に相関
さらに、FEV1%予測値、FEV1/FVCとCOPD回復期に逆相関


血中CyPAはCOPD炎症性バイオマーカーの可能性あり、COPDの炎症重症度判定指標の可能性

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Cyclophilin Dは、唯一といって良い既知permeability transition pore(PTP) opening主要調整因子のため治療ターゲットとなっている
Mitochondrial permeability transition in cardiac ischemia–reperfusion: whether cyclophilin D is a viable target for cardioprotection?
Cellular and Molecular Life Sciences
August 2017, Volume 74, Issue 15, pp 2795–2813

音楽は胸膜処置施行中の不安軽減、血圧、心拍も減少

患者の好みの音楽をイヤホンを介して検査・処置中流す


Music Reduces State Anxiety Scores in Patients Undergoing Pleural Procedures: A Randomized Controlled Trial
John Mackintosh,et al.
Internal Medicine, 18 , Jan. 2018
DOI: 10.1111/imj.13738  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imj.13738/abstract;jsessionid=27F9DC4331156144570BFF038264A5C0.f03t01

ランダム化：患者の自己選択、
不安は、特性不安尺度(STAI)で評価

60名検討、音楽群ではスコア施行後 (34±11 vs. 48±13, p<0 .001="" 42="" p="0.51)</p" vs.="">
音楽群は、検査前に比べ、心拍減少 (87±17 vs. 95±15, p=0.04)、収縮期血圧(121±13 vs. 130±16, p=0.02)、拡張期血圧減少 (72±8 vs. 78±9, p=0.01)
対照群では変化認めず、心拍 (86±17 vs. 85±15, p=0.73),、収縮期 (133±21 vs. 134±20, p=0.83)、拡張期 (77±9 vs. 79±10, p=0.30)
患者疼痛スコア (p=0.8)、次回検査しても良いよというwillingness(p=0.27)、胸膜処置のパフォーマンスの満足度 (p=0.20) 、施行時間 (p=0.68) で両群間で差を認めず

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気管支鏡も同様

Effect of Music on State Anxiety Scores in Patients Undergoing Fiberoptic Bronchoscopy
Henri G. Colt, et al.
CHEST Sep. 1999, Vol. 116 , 3, 819-824
DOI: http://dx.doi.org/10.1378/chest.116.3.819
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(16)35307-7/fulltext

3剤耐性H.ピロリ治療に抗結核薬剤rifabutinを含む3剤治療？

H.ピロリの三次除菌、四次除菌の問題



抗結核薬であるrifabutinを含む3剤治療の報告



Rifabutin Triple Therapy is Effective in Patients With Multidrug-resistant Strains of Helicobacter pylori
Fiorini, Giulia ,et al.
Journal of Clinical Gastroenterology: February 2018 - Volume 52 - Issue 2 - p 137–140
doi: 10.1097/MCG.0000000000000540
https://journals.lww.com/jcge/Abstract/2018/02000/Rifabutin_Triple_Therapy_is_Effective_in_Patients.9.aspx

dyspepsia症状ありで1コース以上のH. pylori感染治療後3剤（クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシン）耐性患者登録

エソメプラゾール 40mg  b.i.d.、アモキシシリン1g b.i.d.、リファブチン 150mg o.d. 12日間
治療意思判断でリファブチン治療失敗患者はempiricalに治療

最低１回の抗生剤治療経過後、756名中 254名に、3剤抵抗性H. pylori種

213名で除菌、82.9%(95% , 78.3-87.5%)、per-procol analysisで 88.7% (95% CI, 84.7-92.7)
多変量解析にて、細菌除菌の独立した要素同定なし

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ある報告(  Shokrzadeh Leila, Alebouyeh Masoud, Mirzaei Tabassom, Farzi Nastaran, and Zali Mohammad Reza. Microbial Drug Resistance. February 2015, 21(1): 105-110   http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2014.0081)では耐性

• メトロニダゾール  61.3% (68/111) 
• アンピシリン  15.3% (17/111)
•  リファンピシン 14.4% (16/111) 

• マクロライド(エリスロマイシン、クラリスロマイシン）   32.4% (36/111) 
• キノロン (レボフロキサシン、シプロフロキサシン) 30.6% (34/111)

日本( http://www.daiwa-grp.jp/dsh/results/40/pdf/14.pdf)での報告

• クラリスロマイシン 93/103(90.9%)
• メトロニダゾール 71/103(68.9)
• リファブチン　0/52 (0)
• シタフロキサシン 60/103 (58.3%)

新規多剤耐性結核へベダキリン

日本でも新規多剤耐性結核へベダキリン認可されたそうで・・・

「サチュロ」は、ヤンセン・リサーチ・アンド・ディベロップメント社が創製したジアリルキノリン系の新規抗結核薬です。既存の抗結核薬とは異なる作用機序を有し、結核菌のエネルギー生成に必須であるアデノシン5'-三リン酸（ATP）合成酵素を特異的に阻害し、増殖期および休眠期の結核菌のいずれに対しても強い殺菌活性を示します。
日本では、承認に先立ち、2015年9月に希少疾病用医薬品として指定されています。今回の承認は、多剤耐性肺結核患者を対象とした国内第II相試験（TBC2001試験）、海外第II相試験（C208試験およびC209試験）等の結果に基づくものです。

https://www.jiji.com/jc/article?k=000000112.000006157&g=prt

• サチュロ：ベダキリンフマル酸塩錠 Bedaquiline fumarate (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/800155_62220A0F1025_1_02.pdf

• デルティバ：デラマニド Delamanid (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/180078_6222006F1029_1_04.pdf


multidrug-resistant (MDR-) および extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB)が大きな問題となっている

少なくともINHとRFPの両方に耐性を示す結核菌を多剤耐性菌（ MDR-TB）
XDR-TBは、直訳すれば「拡大薬剤耐性」であるが、多剤耐性結核であることが前提であり「超多剤耐性」と試訳し、「多剤耐性に加えて二次抗結核薬に含まれる6つ区分のうち、3つ以上に耐性を持っている結核菌と定義」される

http://www.jata.or.jp/terminology/z_15.html



新規薬剤であるデラマニドもベダキリンもグループDに分類され、成人では最大6ヶ月、推奨用量、OBR (optimized background regimen)に付加して使用、臨床的なモニタリング（特に、QT間隔測定）が必要。
WHOは最近デラマニドの小児適応、但しPKデータ利用で認可

http://erj.ersjournals.com/content/erj/49/3/1602308.full.pdf

↑
論評：http://www.jata.or.jp/rit/rj/377-22.pdf

治療の潮流－2016年WHOガイドライン
2016年WHOは多剤耐性結核の治療のガイドラインを発表した。優先的に使用する薬として，日本の順位付けとやや異なる。キノロン－筋肉注射薬の次に位置する薬として，TH，リネゾリド（LZD），CS，CFZが挙げられている。ここまでが核となる結核薬で，その他の使用してもよい薬としては，一次薬であるPZA，EB，INHの高容量，その次に新薬であるベダキリン（BDQ）とデラマニド（DLM），そして最後に，PASはチエナム，メロペン，オーグメンチン等とともに中心的な役割は果たさない薬として挙げられている。

混乱しているようなので整理して、我が国の方向性を早急に明確にして欲しい

HMO: "メタボリックに健康な"肥満の決定因子は心肺フィットネス

BMIをメタボリック障害の予測要素として用いることに疑義が存在
肥満だがメタボリックに問題の無い場合、インスリン感受性高く、腹部脂肪量が少なく、炎症程度も少ない"metabolically healthy"と見なされる
これらの"metabolically healthy"な状況の決定因子は、心肺フィットネス (cardiorespiratory fitness) VO₂max

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Low fitness is associated with abdominal adiposity and low-grade inflammation independent of BMI
Wedell-Neergaard A-S, et al
PLOS One 2018; DOI 10.1371/journal.pone.0190645.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190645

目的：肥満では30％程度までは、代謝的に健常である。代謝的に健常な肥満(Metabolically healthy obese  : HMO)は、腹部内臓脂肪は少なく、炎症レベル低く、代謝的合併症発症リスク少ないという特性をもつ。
この研究では、心肺フィットネス（fitness)がMHO個人の決定要素であるという仮説、フィットネスと、腹部内臓脂肪と低レベル炎症の程度との関連性をBMIカテゴリー毎検討

方法：一般住民 10,976 DANHES 2007–2008
ウェスト径、フィットネス、CRPを多線形、メディアン分位点回帰分析施行

結果：男性においては、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1)とウェスト径(-1.45 cm; 95% CI: -1.55 to -1.35 cm; p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
同様に、女性では、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1) とウェスト径 (-1.15 cm; 95% CI: -1.25 to -1.0 cm; <0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">p ＜ 0.001)
加え、ウェスト径とhsCRPは男女ともBMIに独立して正の相関性あり
男性: hsCRP +0.03 mg/L, 95% CI 0.02-0.037 mg/L, P<0 .001="" p="">女性: hsCRP +0.025 mg/L, 0.017-0.034 mg/L, p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
結論：フィットネスは、腹部内臓脂肪と低レベル炎症とBMIに独立して逆相関性を認める
これらのデータからBMIとは無関係に、フィットネスレベルは不くっぶしぼうと低レベル炎症の減少をもたらすことが示唆される


<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">

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2型糖尿病：パレオダイエットと運動両方とも、脳の認知機能関連領域可塑性をもたらす

脱炭水化物の行き着く先？


パレオダイエット:Paleolithic dietとは、農業の発達する前の“穀類を制限し、野草や野生動物を主体にする食生活を擬似的に行うダイエット”で、自然界から容易に入手できなかった穀物、豆類、乳製品、芋類、食塩、砂糖、加工油は原則的には避ける

https://ja.wikipedia.org/wiki/パレオダイエットpaleolithic diet criticismhttps://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/nutrition-and-healthy-eating/in-depth/paleo-diet/art-20111182https://thepaleodiet.com （個人的感想：パテント付きだからやだなぁ）

運動に関してのメニューはありふれたものだが、上記パレオダイエットと比較した報告



A Paleolithic Diet with and without Combined Aerobic and Resistance Exercise Increases Functional Brain Responses and Hippocampal Volume in Subjects with Type 2 Diabetes.
Stomby A et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5722796/
Front Aging Neurosci. 2017 Dec 4;9:391. doi: 10.3389/fnagi.2017.00391. eCollection 2017.

２型糖尿病は、エピソード記憶（episodic memory）を障害し、種々認知機能障害疾患のリスクを増加する
食事と運動は、この障害の可逆性を期待される。 

この研究では、運動不足（sedentary)２型糖尿病患者（ライフスタイル治療±メトホルミン治療）をランダム化１２週間　Paleolithic diet (PD, n = 12)  high intensity exercise有無 (PDEX, n = 12)
エピソード記憶は、MRイメージング測定脳機能反応と海馬灰白質容積と相関
ランダム化ではなく、マッチ化非介入群(n=6)を参照とする
Paleolithic dietは、不飽和脂肪酸・蛋白高摂取、乳製品摂取や穀類、精製糖、塩摂取を排除
運動介入は、supervised 好気的運動・レジスタンス運動を週180分からなる
両介入とも有意に体重減少、インスリン感受性改善、ピーク酸素摂取量増加し、群間差認めず
さらに、両介入とも、右前海馬内・右内側後頭葉脳回内の脳機能反応を増加し、右後海馬の容積増加と関連する
記憶パフォーマンスには差を認めず 

結論：ライフスタイル修正は、2型糖尿病において脳の認知機能とリンクする領域のneuronal plasticity（ニューロン可塑性）改善の可能性。認知機能長期効果から推定すれば、認知症リスク減少など考えられ今後研究課題となろう

 Clinical trials registration number: Clinicaltrials. gov NCT01513798.

メタアナリシス：2型糖尿病 高強度インターバル vs 中等連続トレーニング

高強度インターバルトレーニング(HIIT)は、中等度連続トレーニングより心肺機能としての最大酸素摂取量改善をもたらす付加効果がある
ただ、prediabetesをふくめた糖尿病での心臓・代謝効果は同等


High-intensity interval training versus continuous training on physiological and metabolic variables in prediabetes and type 2 diabetes: A meta-analysis
Angélica Trevisan De Nardi, et al.
Diabetes Research and Clinical Practice
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.12.017
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29329778

目的：prediabetesと2型糖尿病(T2D)個人への高強度インターバルトレーニング(HIIT) vs 中等度強度連続トレーニング の機能能力、心代謝マーカーへの効果

方法：　 PubMed (MEDLINE), EMBASE, PEDro, CENTRAL, Scopus, LILACS databaseとClinical Trialsを調査開始から2017年7月まで、prediabetesとT2D患者のHIITとMICT比較ランダム化トライアル
バイアスリスクは Cochrane Handbookで定義、エビデンスの質はGRADE表示


結果：818の記録から、7つの研究（64名のprediabetes、120名のT2D）をシステマティック・レビューに、T2Dの5つの研究をメタ解析に
HIITはどMICTに比べ機能能力として測定した VO2max 3.02 mL/kg/min (CI95% 1.42 to 4.61)ほ有意に改善

以下の指標で2つの運動トレーニングモダリティーに差は認めなかった：HbA1ｃ、収縮期・拡張期血圧、総コレステロール、HDL、LDL、TG、BMI、ウェスト/ヒップ比

研究の多くでバイアスリスク不明瞭で、エビデンスの質極めて低い


結論：HIITは、MICTのそれに比べ同等の心代謝adaptationを生じ、T2D患者では機能的な能力改善をより示す可能性有り