1日1本の喫煙でも重大な健康リスク

 喫煙量少なければ問題ないと、特にニコチン含量/暴露量少なければ問題ないという主張もあったが、喫煙本数と線形な関係ではないことが明らかで、”非喫煙→軽度喫煙”で急峻な健康被害リスクを生じる。このことは受動喫煙の健康への影響の重篤さを想起させるに十分。
 


Low cigarette consumption and risk of coronary heart disease and stroke: meta-analysis of 141 cohort studies in 55 study reports
Allan Hackshaw et. al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5855 (Published 24 January 2018) Cite this as: BMJ 2018;360:j5855

目的
軽度喫煙（1日1-5本）対する、シガレット使用と心血管疾患の相関性を冠動脈疾患・卒中リスクの定量化にて評価

デザイン Systematic review and meta-analysis.

データソース Medline 1946 to May 2015, with manual searches of references.


登録クライテリア：50イベント以上を有し、非喫煙者比較、年齢特異的冠動脈性心疾患或いは卒中の発生頻度ハザードリスク・相対リスク報告を含む前向きコホート研究


データ抽出/作成
MOOSE guideline遵守
リスクとシガレット摂取量間の回帰モデルを用いてシガレット1本、5本、20本に対して相対リスク
相対リスクは年齢補正を最低でも行い、付加的に共役要素補正も行う場合も
主要測定は、（肺癌で観察される）リスクと摂取量に5%の線形関連あると仮定した場合の、1日20本例に対する（PR_{_20_per_day}^-1)超過リスク
 シガレット1本、5本、20本/日に於ける相対リスクも、random effects meta-analysisにて全研究横断的にpool化
独立解析を性別疾患の組み合わせで実施


結果
141のコホートを含む55の報告のmeta-analysis

男性では
心疾患pooled相対リスクは、
pooled相対リスク各々1.48、2.04
多共役要素補正相対リスクを用いると、1.74、2.27
 
同様、女性では
pooled相対リスクは、1日当たりシガレット1本、20本で、 1.57、2.84
多共役要素補正相対リスク 2.19、3.95


1日1本の男性摂取は、1日20本摂取比較の超過相対リスクは、46%（多因子補正後相対リスクを用いると 53%)
女性では、31%（多因子補正後相対リスクを用いると 38%)



卒中に対しては、pooled相対リスク
男性 pooled相対リスク　1日当たりシガレット1本、20本で、 1.25、 1.64
(多共役要素補正相対リスク 1.30、1.56 )
女性 pooled相対リスク　1日当たりシガレット1本、20本で、 1.31、 2.16
(多共役要素補正相対リスク 1.46、 2.42 )


1日1本での卒中超過リスク（1日20本との比較）は男性 41%、女性 34%（多因子補正相対リスク  64% 、36%）

相対リスクは男性より女性が高い

結論 1日1本のシガレット使用でさえ、冠動脈性心疾患、卒中発症のリスクは予想以上にかなり大きくなり、1日20本の喫煙のほぼ半分のリスク。
心血管疾患にとって喫煙の安全域はない。
喫煙は完全に止めることが2つの主要疾患リスク減少には有意義











1日当たり20本に比べたときの、1本、5本の超過相対リスク分布(水平dashはメディアン）

減量治療:空腹対応薬剤のみでは不十分、craving対応薬剤必要 :Lorcaserin 単独 vs Phentermine との合剤比較RCT

肥満の臨床に関して、”飢餓・空腹”と"craving"の要素を区別することは重要だそうで・・・

スイーツとやらを無性にほしがる人々、飲酒後ラーメンをほしがる人たち・・・それをcravingと呼ぶ


日本では エーザイ関連の薬剤になりそう
 http://www.eisai.co.jp/news/news201652.html

lorcaserin

Lorcaserin hydrochloride（一般名、米国製品名「BELVIQ」）について
　Lorcaserinはアリーナ社創製の新規化合物であり、選択的に脳内のセロトニン2C受容体を刺激することにより摂食を抑制し、満腹感を促進すると考えられています。本剤は、米国において、Body Mass Index（BMI）が30kg/m2以上、あるいは少なくとも1つ以上の体重に関連する合併症を有するBMIが27kg/m2以上の成人患者様の体重管理を目的とした食事療法と運動療法に対する補助療法として、2012年6月に米国食品医薬品局（FDA）より承認

phentermine

 Phentermine（一般名）は米国FDAによって1959年に承認された抗肥満薬です。脳内でノルアドレナリンやドパミンの放出を促進して食欲を抑える薬剤として、肥満症に対する短期治療の適応を有し、米国では抗肥満薬で最も広く使用されている薬剤です。

この説明だと、以下の論文の解説と異なる


hungry（空腹感）は誰しも経験するので分かるが、cravingはわかりにくい

Development and Validation of the Food-Craving Inventory
Obesity First published: February 2002

食への希求そのものが全て食パターンの異常をもたらすわけではない。
Weingarten and Elston の定義：(i.e., “an intense desire to consume a particular food or food type that is difficult to resist”)：抗しがたい特定の食べ物、食物タイプへの強い欲求)、認知的、情緒的（駆り立てる場合、動機に繋がる場合）内的経験

FCIは2つのサブカテゴリに分け：食物毎特異的な、主観的cravingと摂食、前者は47の種類の主観的craving頻度を評価、後者のbehavioralなsubscaleで、その程度を測定

Subjective. Over the past month, how often have you ex- perienced a craving for the food? 1   

never, 2   rarely, 3   sometimes, 4   often, and 5   always/almost every day. 

Behavioral. Of those times in the past month during which you craved a particular food, how often did you “give in” to the craving and eat the food? 

1   never, 2   rarely (once or twice), 3   sometimes, 4   often, and 5   always/almost every time.

Effect of Lorcaserin Alone and in Combination with Phentermine on Food Cravings After 12-Week Treatment: A Randomized Substudy
Candida J. Rebello, et al.
Obesity
First published: 24 January 2018Full publication history
DOI: 10.1002/oby.22094  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.22094/full

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解説記事から
https://www.medpagetoday.com/endocrinology/obesity/70706

lorcaserin と phentermineの併用は、食欲軽減に役立つ

過体重/肥満者に、lorcaserin 10mg　1日2回で、12週後食欲低下 (food craving inventory score -0.65, 95% CI -0.75 to -0.55)
lorcaserin 10m　1日2回に、phentermine併用で、12週間にわたる食欲低下効果有効

Lorcaserin と phentermine 15 mg 1日2回で, -0.75 (95% CI -0.84 to -0.65) drop in food craving inventory score
Lorcaserin  と phentermine 15 mg 1日2回で、さらに低下  (-0.84, -0.95 to -0.74)

phentermineが承認されたとき、空腹抑制のみと考えられたが、単に飢餓コントロールだけでなく、cravingの抑制、即ち、“空腹と関連しない”食への動機を抑制すると著者等

確かに、「空腹でない時、大食らいした後、デザートが現れるとそれをおいしく食べてしまう」

phentermine と lorcaserinの併用は、肥満への薬物療法は、空腹への対応だけでなく、"craving"減少効果を伴うものと考えたいとのこと


BMI30以上、27-29.9までの肥満、過体重 235名、多施設二重盲験
多くは高血圧、脂質異常の併発
除外クライテリアは、MAO阻害剤直近使用、心血管疾患、血圧高値、うつ直近既往・現行症状、薬剤必要なほどの他精神的異常
個別化カウンセリング（中等度30分以上連日運動のインストラクション、カロリーを推定エネルギー必要量より-600 kcal減少のインストラクション）
"Food craving" をベースライン、4週目、8週目、12週目にモニター　（Food Craving Inventory and the Control of Eating Questionnaire）
"food craving"の変化はベースラインから12週めで、高脂肪、sweets、炭水化物/でんぷん、ファストフード・脂肪を含むfood categoryに詳細化、さらに、チョコレート、乳製品、フルーツジュースなどの特異的な食品にきめ細かく分ける。


ベースラインに比べ、治療群ではFood Craving Inventoryのサブスケール全てが横断的に減少した
High fats: -0.5 (lorcaserin only), -0.6 (combo once daily), -0.59 (combo twice daily)
Sweets: -0.70, -0.87, -1.03
Carbs/starches: -0.73, -0.76, -0.83
Fast-food fats: -0.69, -0.82, -0.98

lorcaserin単独治療に比べ、併用では有意に、味付けの濃い(savory:塩味がきいた)食品への欲求が低下し、craving (Control of Eating Questionnaire)頻度も12週目減少
locarcaserin+phentermine 15 mg　1日2回で、lorcaserin単独治療に比べ、全種類のcraving減少有意だが、フルーツ・フルーツジュースは例外

シクロフィリンA(CyPA)：COPD炎症性バイオマーカーの可能性

Cyclophilin A(CyPA)は，大腸菌からヒトに至る生物 に存在し，細胞質に大量に存在する蛋白質である .CyPA は，そもそも免疫抑制剤 cyclosporin A(CsA)の特異的 リガンドとして発見され ，ポリペプチドのプロリンのア ミド結合のシスからトランスヘの異性化を触媒する活性
(peptidyl prolyl isomerase(PPIase)活性)を有する. さらに，細胞性シャペロンとしてもよく知られている .  CyPA は，HIV-1 のアセンブリーの時点でカプシド蛋白質 に特異的に結合することによって ，粒子中におよそ Gag 蛋白質の 1/10 程度取り込まれ，CsA によってその取り込 みが阻害されることが知られている .
http://jsv.umin.jp/journal/v55-2pdf/virus55-2_273-280.pdf



The clinical implication of serum cyclophilin A in patients with chronic obstructive pulmonary disease
Zhang M,  et al.
International Journal of COPD
Published 19 January 2018 Volume 2018:13 Pages 357—363
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S152898
https://www.dovepress.com/the-clinical-implication-of-serum-cyclophilin-a-in-patients-with-chron-peer-reviewed-article-COPD

Cyclophilin A(CyPA)は、炎症性刺激で調整される分泌型分子。COPDの病態に炎症は重要な役割を果たす
93名の急性増悪COPD患者を登録し、回復期に再評価
血中CyPAは健康対照者に比べ回復期COPD患者で増加、急性増悪ではさらに増加
IL-6、metalloproteinase-9、hsCRPと急性増悪期、回復期に相関
さらに、FEV1%予測値、FEV1/FVCとCOPD回復期に逆相関


血中CyPAはCOPD炎症性バイオマーカーの可能性あり、COPDの炎症重症度判定指標の可能性

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Cyclophilin Dは、唯一といって良い既知permeability transition pore(PTP) opening主要調整因子のため治療ターゲットとなっている
Mitochondrial permeability transition in cardiac ischemia–reperfusion: whether cyclophilin D is a viable target for cardioprotection?
Cellular and Molecular Life Sciences
August 2017, Volume 74, Issue 15, pp 2795–2813

音楽は胸膜処置施行中の不安軽減、血圧、心拍も減少

患者の好みの音楽をイヤホンを介して検査・処置中流す


Music Reduces State Anxiety Scores in Patients Undergoing Pleural Procedures: A Randomized Controlled Trial
John Mackintosh,et al.
Internal Medicine, 18 , Jan. 2018
DOI: 10.1111/imj.13738  View/save citation
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imj.13738/abstract;jsessionid=27F9DC4331156144570BFF038264A5C0.f03t01

ランダム化：患者の自己選択、
不安は、特性不安尺度(STAI)で評価

60名検討、音楽群ではスコア施行後 (34±11 vs. 48±13, p<0 .001="" 42="" p="0.51)</p" vs.="">
音楽群は、検査前に比べ、心拍減少 (87±17 vs. 95±15, p=0.04)、収縮期血圧(121±13 vs. 130±16, p=0.02)、拡張期血圧減少 (72±8 vs. 78±9, p=0.01)
対照群では変化認めず、心拍 (86±17 vs. 85±15, p=0.73),、収縮期 (133±21 vs. 134±20, p=0.83)、拡張期 (77±9 vs. 79±10, p=0.30)
患者疼痛スコア (p=0.8)、次回検査しても良いよというwillingness(p=0.27)、胸膜処置のパフォーマンスの満足度 (p=0.20) 、施行時間 (p=0.68) で両群間で差を認めず

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気管支鏡も同様

Effect of Music on State Anxiety Scores in Patients Undergoing Fiberoptic Bronchoscopy
Henri G. Colt, et al.
CHEST Sep. 1999, Vol. 116 , 3, 819-824
DOI: http://dx.doi.org/10.1378/chest.116.3.819
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(16)35307-7/fulltext

3剤耐性H.ピロリ治療に抗結核薬剤rifabutinを含む3剤治療？

H.ピロリの三次除菌、四次除菌の問題



抗結核薬であるrifabutinを含む3剤治療の報告



Rifabutin Triple Therapy is Effective in Patients With Multidrug-resistant Strains of Helicobacter pylori
Fiorini, Giulia ,et al.
Journal of Clinical Gastroenterology: February 2018 - Volume 52 - Issue 2 - p 137–140
doi: 10.1097/MCG.0000000000000540
https://journals.lww.com/jcge/Abstract/2018/02000/Rifabutin_Triple_Therapy_is_Effective_in_Patients.9.aspx

dyspepsia症状ありで1コース以上のH. pylori感染治療後3剤（クラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシン）耐性患者登録

エソメプラゾール 40mg  b.i.d.、アモキシシリン1g b.i.d.、リファブチン 150mg o.d. 12日間
治療意思判断でリファブチン治療失敗患者はempiricalに治療

最低１回の抗生剤治療経過後、756名中 254名に、3剤抵抗性H. pylori種

213名で除菌、82.9%(95% , 78.3-87.5%)、per-procol analysisで 88.7% (95% CI, 84.7-92.7)
多変量解析にて、細菌除菌の独立した要素同定なし

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ある報告(  Shokrzadeh Leila, Alebouyeh Masoud, Mirzaei Tabassom, Farzi Nastaran, and Zali Mohammad Reza. Microbial Drug Resistance. February 2015, 21(1): 105-110   http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/mdr.2014.0081)では耐性

• メトロニダゾール  61.3% (68/111) 
• アンピシリン  15.3% (17/111)
•  リファンピシン 14.4% (16/111) 

• マクロライド(エリスロマイシン、クラリスロマイシン）   32.4% (36/111) 
• キノロン (レボフロキサシン、シプロフロキサシン) 30.6% (34/111)

日本( http://www.daiwa-grp.jp/dsh/results/40/pdf/14.pdf)での報告

• クラリスロマイシン 93/103(90.9%)
• メトロニダゾール 71/103(68.9)
• リファブチン　0/52 (0)
• シタフロキサシン 60/103 (58.3%)

新規多剤耐性結核へベダキリン

日本でも新規多剤耐性結核へベダキリン認可されたそうで・・・

「サチュロ」は、ヤンセン・リサーチ・アンド・ディベロップメント社が創製したジアリルキノリン系の新規抗結核薬です。既存の抗結核薬とは異なる作用機序を有し、結核菌のエネルギー生成に必須であるアデノシン5'-三リン酸（ATP）合成酵素を特異的に阻害し、増殖期および休眠期の結核菌のいずれに対しても強い殺菌活性を示します。
日本では、承認に先立ち、2015年9月に希少疾病用医薬品として指定されています。今回の承認は、多剤耐性肺結核患者を対象とした国内第II相試験（TBC2001試験）、海外第II相試験（C208試験およびC209試験）等の結果に基づくものです。

https://www.jiji.com/jc/article?k=000000112.000006157&g=prt

• サチュロ：ベダキリンフマル酸塩錠 Bedaquiline fumarate (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/800155_62220A0F1025_1_02.pdf

• デルティバ：デラマニド Delamanid (JAN/USAN)

http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/180078_6222006F1029_1_04.pdf


multidrug-resistant (MDR-) および extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB)が大きな問題となっている

少なくともINHとRFPの両方に耐性を示す結核菌を多剤耐性菌（ MDR-TB）
XDR-TBは、直訳すれば「拡大薬剤耐性」であるが、多剤耐性結核であることが前提であり「超多剤耐性」と試訳し、「多剤耐性に加えて二次抗結核薬に含まれる6つ区分のうち、3つ以上に耐性を持っている結核菌と定義」される

http://www.jata.or.jp/terminology/z_15.html



新規薬剤であるデラマニドもベダキリンもグループDに分類され、成人では最大6ヶ月、推奨用量、OBR (optimized background regimen)に付加して使用、臨床的なモニタリング（特に、QT間隔測定）が必要。
WHOは最近デラマニドの小児適応、但しPKデータ利用で認可

http://erj.ersjournals.com/content/erj/49/3/1602308.full.pdf

↑
論評：http://www.jata.or.jp/rit/rj/377-22.pdf

治療の潮流－2016年WHOガイドライン
2016年WHOは多剤耐性結核の治療のガイドラインを発表した。優先的に使用する薬として，日本の順位付けとやや異なる。キノロン－筋肉注射薬の次に位置する薬として，TH，リネゾリド（LZD），CS，CFZが挙げられている。ここまでが核となる結核薬で，その他の使用してもよい薬としては，一次薬であるPZA，EB，INHの高容量，その次に新薬であるベダキリン（BDQ）とデラマニド（DLM），そして最後に，PASはチエナム，メロペン，オーグメンチン等とともに中心的な役割は果たさない薬として挙げられている。

混乱しているようなので整理して、我が国の方向性を早急に明確にして欲しい

HMO: "メタボリックに健康な"肥満の決定因子は心肺フィットネス

BMIをメタボリック障害の予測要素として用いることに疑義が存在
肥満だがメタボリックに問題の無い場合、インスリン感受性高く、腹部脂肪量が少なく、炎症程度も少ない"metabolically healthy"と見なされる
これらの"metabolically healthy"な状況の決定因子は、心肺フィットネス (cardiorespiratory fitness) VO₂max

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Low fitness is associated with abdominal adiposity and low-grade inflammation independent of BMI
Wedell-Neergaard A-S, et al
PLOS One 2018; DOI 10.1371/journal.pone.0190645.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0190645

目的：肥満では30％程度までは、代謝的に健常である。代謝的に健常な肥満(Metabolically healthy obese  : HMO)は、腹部内臓脂肪は少なく、炎症レベル低く、代謝的合併症発症リスク少ないという特性をもつ。
この研究では、心肺フィットネス（fitness)がMHO個人の決定要素であるという仮説、フィットネスと、腹部内臓脂肪と低レベル炎症の程度との関連性をBMIカテゴリー毎検討

方法：一般住民 10,976 DANHES 2007–2008
ウェスト径、フィットネス、CRPを多線形、メディアン分位点回帰分析施行

結果：男性においては、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1)とウェスト径(-1.45 cm; 95% CI: -1.55 to -1.35 cm; p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">
同様に、女性では、フィットネス (+5 mL min-1 kg-1) とウェスト径 (-1.15 cm; 95% CI: -1.25 to -1.0 cm; <0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to="">p ＜ 0.001)
加え、ウェスト径とhsCRPは男女ともBMIに独立して正の相関性あり
男性: hsCRP +0.03 mg/L, 95% CI 0.02-0.037 mg/L, P<0 .001="" p="">女性: hsCRP +0.025 mg/L, 0.017-0.034 mg/L, p ＜ 0.001)
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
結論：フィットネスは、腹部内臓脂肪と低レベル炎症とBMIに独立して逆相関性を認める
これらのデータからBMIとは無関係に、フィットネスレベルは不くっぶしぼうと低レベル炎症の減少をもたらすことが示唆される


<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">
<0 -0.185="" -0.255="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 -0.22="" -0.3="" .001="" 95="" ci:="" hscrp="" kg-1="" mg="" min-1="" ml="" p="" to=""><0 .001="" p=""><0 .001="" p="">

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