多価不飽和脂肪酸と肺癌抑制作用

上海の2つの住民ベースコホート研究からの報告

肺癌のリスク要素として、まずはタバコだが、次にラドン、そして間接喫煙、アスベスト暴露、クロム、カドミウム、ヒ素など特定の毒性物質暴露。揚げ物の焼き物など調理の煙なども考慮される外的要素。 5p15, 6p21, 15q25 (review byBrennan et al.2), 12q243, 2q22感受性遺伝子の存在。香港も日本と同様、非喫煙者の肺癌比較的多く、肺癌の10−25％が非喫煙者。n-3 PUFAsとn-6 PUFAはヒト肺癌細胞増殖抑制効果実験的証明、EPAとDHAの抑制作用の疫学的報告、




A prospective study of dietary polyunsaturated fatty acids intake and lung cancer risk
International Journal of Cancer — Luu HN, et al. | October 23, 2018
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.31608?referrer_access_token=y9-H8TTm-gwO6f7CSq8SWk4keas67K9QMdWULTWMo8M3qNrmqRz7cOhinjcISVrrw1JWR7pP8NiXIbF1hGi-m9DVOagsF7RrwEeL-y6gr8xcVRBai8a2wW7SJI07sO3C

動物実験で多価不飽和脂肪酸(PUFAs)は抗腫瘍・抗炎症特性を示す。疫学研究でも肺癌リスク軽減が特定のタイプのPUFAsで示されているが、結論的ではない。
前向き評価にて、PUFA摂取と肺癌リスクを2つの住民ベースコホート研究で検討。
Shanghai Women’s Health Study (SWHS) と Shanghai Men’s Health Study (SMHS) で、総数 121,790名(女性 65,076、男性 56,894)

食事による脂肪酸摂取をvalidated food frequency questionnaires (FFQs)：食事内容確認アンケートでのデータ化。比例ハザードモデルにて解析。

総・飽和・単価不飽和脂肪酸では肺癌リスクと有意な相関認めず

総PUFA摂取は肺癌リスクと逆相関　[第2〜第5の対第１・5分位各々のHRs 95% CIs 0.84 (0.71–0.98)、 0.97 (0.83–1.13)、 0.86 (0.74–1.01) 、 0.85 (0.73–1.00)、p　trend5 0.11]

DHAは肺癌リスク増加と相関　[HRs and 95% CIs: 1.01 (0.86–1.19), 1.20 (1.03–1.41),1.21 (1.03–1.42) and 1.24 (1.05–1.47), p　trend5 0.001]

n-6 PUFAs/n-3 PUFA (例 7:1)比は　肺癌リスク逆相関、特に、非喫煙者・腺癌患者において顕著

結論として、総PUFAs摂取量と n-6 PUFAs/n3 PUFAs比は、肺癌リスクと逆相関。
公衆衛生的なインパクトを持ち、肺癌予防に関して不飽和脂肪酸摂取を促進することの重要性を明確にした

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多価不飽和脂肪酸と肺癌発症の関連メカニズム考察

(1) the mitochondrial membrane of cancer cells (i.e., effect of elevated hydrostatic pressure and low temperature on membrane fluidity) ；がん細胞のミトコンドリア膜への効果

(2) stimulating polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism (Song J, Su H, Wang B-L, et al. Fish consumption and lung cancer risk: systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer 2014;66:539–49.) 

(3) inhibiting angiogenesis；血管新生抑制 

In addition, n-3 PUFAs have anti-inflammatory effects, a hallmark of cancer, via different mechanisms such as disruption of lipid raft, activation of the anti-inflammatory transcription factor NR1C3 (i.e., peroxisome proliferator activated receptor g) and binding to the G protein coupled receptor GPR120, and alteration of cell membrane phospholipid fatty acid composition. ；抗炎症作用、Ｇ蛋白カップリング、細胞膜脂肪への作用

Another important role of n-3 PUFAs is that they also have anti-estrogenic properties by inhibiting cell growth in several cancers, such as breast cancer or ovarian cancer.：抗エストロゲン作用

重症喘息T2 endotypeは喀痰ペリオスチン値で判別

T2 immunity 重症喘息 endotypeは、喘息患者の半数でkey driverとなるため重要な特性

The most common endotype is one described as “type-2-high” (i.e. high levels of interleukin [IL]-13, eosinophilia, and periostin). ：IL-13、好酸球増加、ペリオスチン増加

 Becerra-Díaz M, Wills-Karp M, Heller NM. New perspectives on the regulation of type II inflammation in asthma. F1000Res. 2017;6:1014.


末梢血好酸球、喀痰好酸球数、ＮＯ呼気濃度、血中ペリオスチン値などT 2 endotypeのマーカーが提案されてきたが、単一では成功していない。

この報告は気道ペリオスチン値での検討

Looking for Airways Periostin in Severe Asthma Could It Be Useful for Clustering Type 2 Endotype?
Giovanna E. Carpagnano, et. al.
CHEST in press
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1032

重症喘息 40名連続登録、 T2 endotype n=25、 non-T2 endotype n=15

21名は軽症・中等症喘息、 15名は健康対照

呼気condensate(EBC)、喀痰採取、血中好酸球、FeNO、IgE値など

結果：

EBC中ペリオスチン値（重症喘息　対　軽症・中等症　対　健康対照 ) 

0.75 ± 0.46 vs 0.70 ± 0.19 vs 0.11 ±   0.05 ng/mL, P ＜　0.05 and P ＜ 0.01

誘発喀痰においては、ペリオスチン値（重症喘息　対　軽症・中等症　対　健康対照 ) 

0.55 0.23 vs 0.31 ± 0.13 vs 0.16 ± 0.120 ng/mL, P ＜　0.05 and  P ＜ 0.01

T2 endotypeではnon-T2 endotypeに比べ、両サンプルともペリオスチン値増加

 (EBC: 0.88 ± 0.46 vs 0.52 ± 0.46 ng/mL; IS: 0.69 ± 0.19 vs 0.39  ± 0.16 ng/mL; P ＜ 0.05) 、EBC、喀痰中ペリオスチン値相関

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重症にならないと、endotype分けられないのか？

かつて、FeNOや血中好酸球はダイナミックな変化があり、血中ペリオスチンは比較的安定した値を示すとされていた(. Allergol Int. 2017;66(3):404-410. )が、喀痰中(IS、EBC)ペリオスチンはコントロール有無に関連せず、endotypeが反映とのこと

解釈には注意が必要と思われる

癌予防のためオーガニック食品促進を・・・ という報告

”オーガニック”の定義をはっきりさせないと、へんな宣伝に使われたり、へんな概念に凝り固まった・・・”ロハス”的のような曖昧さを具有する事となる。それが信念となり、なんらかの凝り塊、プロパガンダとなる・・・そういうのを毛嫌いする私としては、オーガニック・ロハスというのには個人的に距離を置いているのだが・・・


この論文は、殺虫剤残留物がテーマの書き出し・・・

殺虫剤濃度は低濃度であっても毒性増加示唆。オーガニック食品マーケットはヨーロッパ各国で急激に広がり、合成肥料・殺虫剤、さらには、遺伝子操作食品使用を許容せず、さらには医動物薬物使用も制限するような許容性の狭い状況となっている。結果的にはオーガニック製品は通常食品より殺虫剤残留物少ない状況となる。
2018  2018 European Food Safety Authority reportによると、製品サンプルにて１つ以上の定量可能な残留物存在は44％、即御低可能な殺虫剤残留物存在は6.5%。
米国観察研究で、ジアルキルリン酸塩濃度がオーガニック食品非使用者は 163 nmol/gCr vs　使用者 106 nmol/gCrといおう観察研究結果。オーストラリア・ニュージーランドの研究ではオーガニック食品使用者は90％程減少した成人報告。

殺虫剤残留物が少ないため、オーガニック食品嗜好頻用者は発癌リスクが少ないという仮説　その検証のための報告というのだが・・・

EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。

そのような前置きが書かれている。

Association of Frequency of Organic Food Consumption With Cancer Risk
Findings From the NutriNet-Santé Prospective Cohort Study
Julia Baudry, et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 22, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4357

目的　オーガニック食品摂取と癌リスクをフランス成人大規模コホートにおいて前向きに検討

デザイン・セッティング・被検者　住民ベース前向きコホート（フランス成人ボランディアにおいて、データはオーガニック食品摂取頻度、食事摂取量の入手情報利用可能者から）。16製品に対しては、ラベルオーガニック職員の摂取回数報告（never、時々、ほとんど）、オーガニックスコアを計算(range 0-32点）
The follow-up dates were May 10, 2009, to November 30, 2016.


68,946名、女性 78.0%、ベースライン平均[SD]年齢 44.2 [14.5]歳フォローアップ

フォローアップ期間中　初回のがん発症　130
多くは　乳癌 459、前立腺癌 180、　皮膚癌 135、直腸結腸癌 99、　非ホジキンリンパ腫 47、他リンパ腫 15

オーガニック食品スコアは、がん包括リスクと逆相関(最大4分位 vs 最小4分位 ハザード比  0.75 ; 95% CI, 0.63-0.88 ; p for trend 0.001; 絶対的リスク減少 0.6% ; ハザード比 5-point増加  0.95; 95% CI, 0.88-0.96)



結論・知見：オーガニック食品摂食回数増加と、癌リスク減少は相関する
確認が必要だが、やはり、一般に対しオーガニック食品促進は癌予防に対して効果ありそう

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オーガニック食品促進報告の結論になっているが・・・


序文をみる、本質は、食品中の殺虫剤残留物の危険性であり、決して、遺伝子組み換えなんちゃらなどではないはず。だが、オーガニック食品全般促進を結論づけている。

序文には「EU認可の有機農法としてのnatural pesticideの存在は残留農薬少なく、また、今まで非ホジキンリンパ腫で発癌リスク報告ある程度しかない。また、オーガニック食品嗜好性は健康的なライフスタイル嗜好性の高い人が多く、交絡要素となり得る。従って病因論的な解釈は慎重になされるべき。」としているのに・・・

違和感をもつ報告！


一方で、一般的にＥＵ基準は日本に比べてかなり厳しい
日本の食は世界一安全とは言いがたい・・・という事実

日本の残留農薬基準は国際的比較でどうなのか？
http://www.maff.go.jp/j/export/e_shoumei/zannou_kisei.html

COPD身体活動増強・維持長期有効な介入法はないのか？

やる気が無い、アドヒアランスの乏しい場合は、現時点では介入しても運動・身体活動行動増強・維持困難

COPDだけなのか、それ以外も同様なのか？



地中海都市部在住のCOPD患者のライフスタイルを重視し、文化的行動を広げ公共の場所を歩行することで、長期的に身体活動行動維持・増進を目的とした”Urban Training TM)"

慢性疾患の身体活動変容のための行動変容戦略による有益性に基づき、COPD研究ではこの主の介入がなされつつある、例えば、身体活動、歩数計、遠隔コーチング(コンピュータ・携帯テクノロジー）など4ヶ月目までは効果があるが、その後1年以上では研究も少なく、維持などはかなり少ない。。故により長期効果到達することが介入上の問題点の一つ。
生物学的心理的個別化要素にも続き介入するとしたら、患者の、社会的サポート・文化的行動など個別化考慮、（社会的、建物、自然）環境の影響要素にてカスタム化しなければならない。同居者、犬の散歩、孫の世話、活発な配偶者などは身体活動にプラスとなる。

Long-term efficacy and effectiveness of a behavioural and community-based exercise intervention (Urban TrainingTM) to increase physical activity in patients with COPD. A randomised controlled trial
Ane Arbillaga-Etxarri, et. al.
Eur Respir J 2018; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.00063-2018).
ERJ Express. Published on August 30, 2018 as doi: 10.1183/13993003.00063-2018＿

COPD患者では身体活動増加・維持必要。Urban TrainingTM intervention12ヶ月間の有効性・効果評価

ランダム化対照トライアル  (NCT01897298)、COPD患者 407名
プライマリと病院で：通常ケア、Urban Training TM 1：1(n=205 : n=202)割り付け


Urban TrainingTM；動機づけインタビュー、戸外公衆スペースでのurban trail歩行助言、フィードバック・動機づけ・情報・サポートの他の至適化成分（歩数計、カレンダー、身体活動冊子、ウェブサイト、電話テキストメッセージ、運動グループ、電話番号）などから構成


プライマリアウトカム：12ヶ月の変化(acceloerometerによる歩数/日）

有効性解析 per protocol解析セット、割り付け介入アドヒアランス分類）にて、Urban training TM vs 通常ケアで　＋957(95% 信頼区間; CI, 184-1731)

有効性解析 ITTセット比較 12ヶ月完遂 n=280名（意欲なし、アドヒアランスなし患者含む）で2群間

歩行中下肢痛は他の副事象イベントには差が無いが、通常ケアよりUrban Training TMで多く報告

Urban TrainingTMは、スーパーバイズなしの戸外歩行の行動戦略で身体活動増加有効性高く、安全性懸念少ない
しかし、意欲なし・非アドヒアランス自己報告を含む場合は有効性乏しい

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結局、やる気が無い、アドヒアランス不良ではやはり効果期待できない

健康に年とりたい・・・野菜より魚 ；αリノレン酸の抗健康加齢効果ぁゃしぃ

20年以上フォローアップによる検討

海産由来n3-多価不飽和脂肪酸累積で、健康加齢（定義：慢性疾患＜心血管疾患、がん、肺疾患、重度慢性腎臓病＞のない生存）を損なう状況の予防する効果を確認

同じPUFAでも、効果の明瞭な成分とでない成分がある


クロマトグラフィーによるn-3-PUFA累積血中濃度を1992-93、 1998-99、 2005-06測定、総飽和脂肪酸との比率で表現
植物からのα-リノレン酸、海産物からのエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸 、ドコサヘキサエン酸を含む検証



Serial circulating omega 3 polyunsaturated fatty acids and healthy ageing among older adults in the Cardiovascular Health Study: prospective cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4067 (Published 17 October 2018)
Cite this as: BMJ 2018;363:k4067


長鎖n3-PUFA高値と、時変暴露(time-varying exposure)と共役変数補正多変量補正IQR毎非健康加齢相関

個別的には、高エイコサペンタエン酸とドコサペンタ塩酸高値なら18％リスク低下：それぞれ、15% (6% to 23%) 、16% (6% to 25%) （しかし、ドコサヘキサエン酸はそうではない）

植物由来α-リノレン酸は非健康加齢リスク軽減と関連せず (ハザード比 0.92, 95% 信頼区間 0.83 to 1.02)



ハザード比(95% 信頼区間）：IQR毎の健康加齢喪失ハザード
22622名高齢者、最大22年間フォローアップ後




血中燐脂質ω3PUFA値と健康加齢喪失（多変量補正相関）:restricted cubic splines

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ますます、国際的に魚取り合いになるなぁ

EPA・DPA組み替え植物作れば良いのに・・・　実際、紅花油は大転換(ハイオレイックタイプへの転換)したわけだし　変な（EMのようなへんなのが好きな）市民運動家がまた騒ぐかな・・・　

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サプリメントは役立たないだろう・・・

糖尿病における n–3 脂肪酸サプリメントの効果
Effects of n–3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus

https://www.nejm.jp/abstract/vol379.p1540

糖尿病を有するが心血管疾患の所見を認めない患者では，n–3 脂肪酸に割り付けられた例とプラセボに割り付けられた例とのあいだで重篤な血管イベントのリスクに有意差は認められなかった

認知症になりたくない！ 運動との関連など

凡夫(BONF)の心からの叫びだが・・・　なんらかの薬を飲めば予防になるとか、訓練すれば予防になるとか・・・そういう前向きの確定的結果はない（・・・あると主張している連中もいるが・・・無責任だと思う　脳トレーニングの類い）

• 運動によるbrain-derived neurotrophic factor(BONF)増加
• BONFはneurotrophinでニューロンの増殖・維持をサポートする
• 運動は海馬構造や機能を変化
• 運動誘発BONF発現は記憶、認知機能を促進する

Exercise-Induced Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression: Therapeutic Implications for Alzheimer’s Dementia
Rosy Wanga, et. al.
Ageing Research Reviews 13 October 2018
https://doi.org/10.1016/j.arr.2018.10.002
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718300448?via%3Dihub


考えてみれば、運動でも頭に悪い（ホントに”頭”を使うスポーツがある）


Q-Collar
頚静脈を圧迫し血液outflowを制限する様、デザインされた実験的頚のバンド
若年女性(女子高生アスリート)の繰り返す頭部衝撃へのスポーツシーズン前と後の白質の統合性（white matter integrity）("f(or d)MRIでの結果をこう表記することに異論があるそうだが・・・"）の変化認めず、予防的効果が示されたとの報告

Altered brain microstructure in association with repetitive subconcussive head impacts and the potential protective effect of jugular vein compression: a longitudinal study of female soccer athletes
Myer GD, et al. Br J Sports Med 2018;0:1–14. doi:10.1136/bjsports-2018-099571
https://bjsm.bmj.com/content/early/2018/09/30/bjsports-2018-099571



アルツハイマー病早期の神経原線維tangle病理は、不安、うつ、食欲低下、睡眠障害を含む精神神経徴候とリンクする

Braak stagingを神経原線維tangle burden評価、CERADneuropathy scoreをアミロイドβ burden評価のため使用。12-item neuropsychiatric inventory を神経精神症状評価のため使用、CDR-SOB scoreを認知症状態のため使用。
Braak I/IIで、agitation、anxiety、食欲変化、うつ、睡眠障害検出が対照に比べ有意オッズ増加。Braak III/IVでもagitationオッズ増加。　Braak V/VI はdelusionオッズ増加。
神経精神症状はアミロイドβ病理と相関するオッズ増加認めず。神経精神症状オッズ増加は早期の神経原線維tangle病態と関連し、皮質下神経原線維tangle集積は、最小の皮質病理と共に、QOLへインパクト十分で、神経精神症候はアルツハイマー病病態経過の表出である

Neuropathologic Correlates of Psychiatric Symptoms in Alzheimer’s Disease
Journal: Journal of Alzheimer's Disease, vol. 66, no. 1, pp. 115-126, 2018
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad180688


単回シーズンの脳振盪以下のインパクト程度の脳へのインパクトでは神経認知機能へのインパクトはっきりしない。多シーズンでの検討が必要

Head Impact Burden and Change in Neurocognitive Function During a Season of Youth Football
Rose, Sean C., et al.
The Journal of Head Trauma Rehabilitation: October 12, 2018 
doi: 10.1097/HTR.0000000000000441


青年期・思春期の睡眠障害が脳の永続的悪影響を与える可能性（マウスだが・・・）
Chronic Sleep Disruption Advances the Temporal Progression of Tauopathy in P301S Mutant Mice
Yan Zhu, Guanxia Zhan,et. al.
Journal of Neuroscience 15 October 2018, 0275-18; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0275-18.2018

COPD:TWICS研究:スペック上はすごいが・・・ 残念な結果 ICS+低用量テオフィリン

COPD患者に吸入ステロイド使った場合低用量テオフィリンにて急性増悪リスクを減少させられるか？



TWICS (theophylline with inhaled corticosteroids) trial
プラグマティック・二重盲検プラシーボ対照ランダム化臨床トライアル




Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD
A Randomized Clinical Trial
Graham Devereux, et. al.
JAMA. 2018;320(15):1548-1559. doi:10.1001/jama.2018.14432
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2707459

低用量テオフィリンで、200mgx1回もしくは2回/日にて、血中濃度 1-5 mg/L（体重や・喫煙状態で決定）,n=791 vs プラシーボ, n=787


主要アウトカム・測定1年間の、抗生剤・経口ステロイド片方もしくは療法必要な患者報告中等症・重症急性増悪数


1567名中、平均(SD)年齢 68.4 (8.4) 歳、男性 54%(843)
プライマリアウトカム評価データ：テオフィリン群 1546(98%)、プラシーボ群 764

  総数で、3430急性増悪：テオフィリン群 1727（年間 平均 2.24 [95% CI, 2.10-2.38) ）、プラシーボ群 1703 (2.23 [95% CI, 2.09-2.37); 非法制平均差 0.01 (95% CI, −0.19 to 0.21)、補正発生比 0.99 (95% CI, 0.91-1.08)

  重度副作用イベントは各々 2.4% vs 3.4%
  消化器系 2.7% vs 1.3%、　吐き気など 10.9% vs 7.9%、頭痛 9.0% vs 7.9%



  吸入ステロイド治療急性増悪リスク高いCOPD成人において、低用量テオフィリン追加は、プラシーボに比べ、1年間においてCOPD急性増悪数を減少させない。
  COPD急性増悪予防のため吸入ステロイドに付加的テオフィリン追加投与は支持できない


 

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低用量テオフィリンのながれは分かるけど、何故に、ベースとして吸入ステロイドが？
序文によるとこの論文の意義づけ記載として

  Preclinical investigations have demonstrated that at low plasma concentrations (1-5 mg/L), there is marked synergism between theophylline and corticosteroids, with theophylline inducing a 100- to 10 000-fold increase in antiinflammatory effects of corticosteroids.
  Small exploratory clinical studies have reported that low-dose theophylline increases the antiinflammatory properties of inhaled corticosteroids (ICS) as evidenced by biomarkers.
  

そんなに抗炎症効果あるのか・・・とびっくりするが・・・

テオフィリンの臨床的印象としては、そんなに効果があるとは思えず、それが