特発性肺線維症:Gene correlation network analysis

特発性肺線維症の線維化関連の病態経路の研究は進んでいるが、蜂巣肺関連の免疫反応を含めた特異的経路は、genomic 研究上同定されていない

IPFの病態経路や、免疫応答、血管形成を含めた機能障害に関連した経路同定を検討し、上皮signatureが血液関連、生存率との関連性を示す可能性を示した




Gene correlation network analysis to identify regulatory factors in idiopathic pulmonary fibrosis
 McDonough JE, et al.
Thorax 2018;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-211929

lung tissue research consortium dataset with 262 iPF and control subjects (gSe47460)

IPFと対照比較で、consensus weighted gene coexpression network analysis で、overlapping coexpressed gene moduleを同定
モジュールは肺機能(DLCO、FEV1、FVCと相関性
生物学的機能とtranscription factorsの enrichment analysis

correlation network analysisで、IPFに関連する16のmodule同定

upregulated moduleは線毛、DNA replication、修復、収縮機能線維、Ｂ細胞、unfolded protein反応、細胞外マトリックスと関連

downregulated moduleは、血管、Ｔ細胞・インターフェロン反応、白血球活性化・脱顆粒、サーファクタント代謝、細胞代謝、カタボリック(異化）プロセスと関連

肺機能は9つのmoduleと関連、うち8つはDLCO、5つはFVCと関連

transcription factor とmiRNAのintermodular networkでは、線維化clustering、免疫反応、収縮機能分子

繊毛関連moduleで、生存率予測可能　p=0.0097で、末梢血IPFコホートと独立

2型糖尿病・黄斑浮腫・睡眠時無呼吸：nCPAPにて視力回復認めず

12ヶ月間では、OSAへのCPAP治療は通常治療ケア比較で2型糖尿病・DMO患者の視力改善認めず


Continuous positive airway pressure effect on visual acuity in patients with type 2 diabetes and obstructive sleep apnoea: a multicentre randomised controlled trial
Sophie D. West, Benjamin Prudon, Joan Hughes, Rajen Gupta, Seid B. Mohammed, Stephen Gerry, John R. Stradling
European Respiratory Journal 2018 52: 1801177; DOI: 10.1183/13993003.01177-2018
http://erj.ersjournals.com/content/52/4/1801177

2型糖尿病患者・黄斑浮腫(diabetic macular oedema (DMO))の閉塞型無呼吸へのnCPAP療法

ランダム化研究：登録　 131 、30–85 歳、ＵＫセンター 23ヶ所
 DMO causing visual impairment (LogMAR letters identified ≥39 and ≤78, score 0.92–0.14) plus severe OSA 　on screening to either usual ophthalmology care (n=67) or usual ophthalmology care plus CPAP (n=64) for 12 months.


平均年齢　64歳、男性　73％、平均BMI 35.0、平均4%ODI 36 events/h

12ヶ月後の視力に有意差なし　 (mean LogMAR 0.33 (95% CI 0.29–0.37) versus 0.31 (95% CI 0.27–0.35); p=0.39)、LogMARと平均CPAP使用と有意関連性認めず


1日CPAP使用　中央値±SD (range) 　3ヶ月で 3.33±2.25 (0–7.93) h、6ヶ月で 3.19±2.54 (0–8.07) h 、12ヶ月で 3.21±2.70 (0–7.98) h

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高血圧でもnCPAP療法効果今ひとつ
視力障害まで生じてしまうと、夜間の胸腔圧力増加・酸化ストレスなどの影響緩和してもなかなか改善までは困難

ACE阻害剤の肺癌リスク

英国臨床研究データリンクからのACE阻害剤(ACEIs)はARBに比較して肺癌リスク増加の可能性報告

992,061名の降圧治療コホート、1995年1月1日〜2015年12月31日、フォローアップ2016年12月31日まで


ベネフィット・リスク議論必須


Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4209 (Published 24 October 2018)

コホートは平均6.4(SD 4.7)年間、肺癌イベント発生 7952(粗発生率 1千人年対 1.3 (95% 信頼区間:CI 1.2 - 1.3))

包括的に、ACEIs使用はARB使用と比べ、肺癌リスク増加と関連 (発生率比 1千人年対 1.6 vs 1.2 ; ハザード比 1.14, 95% CI 1.01-1.29)

ハザードは使用期間長期に比例増加、5年間使用後関連性明確(ハザード比 1.22, 1.06-1.40)で、10年超使用でピーク (1.31, 1.08 - 1.59)

開始からの期間でも同様所見確認

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RCTのメタアナリシスではACEIsと癌発生増加の関連性は示されてないが観察研究では混在的結果でACE-阻害剤の癌との関連懸念浮上している

機序としては、肺内ブラジキニン累積、substance P累積、血管形成・腫瘍増殖因子への影響など。

心血管系イベント抑制効果に関する臨床的エビデンスでは、ACE阻害剤の方がARBより評価が高いはず、誤嚥性肺炎予防効果なども考慮されているが・・・ACE阻害剤をこの世から駆逐して良いのだろうか？

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Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular events in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.

BMC Cardiovasc Disord. 2017 Oct 5;17(1):257. doi: 10.1186/s12872-017-0686-z.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28982370

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In HF patients, ACEIs, but not ARBs reduced all-cause mortality and cardiovascular deaths. Thus, ACEIs should be considered as first-line therapy to limit excess mortality and morbidity in this population.

Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus

A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis

Medicine (Baltimore). 2018 Apr; 97(15): e0256.

This meta-analysis suggests that treatment with ACEI showed a significant CV protection for all-cause mortality, CV death, and major CV events, whereas ARBs had no benefits on these outcomes except MI. In consideration of high mortality and morbidity, ACEI was preferable than ARBs on patients with hypertension and T2DM.

COPD本邦後顧的研究；吸入ステロイドで肺炎発生増加指せないと言うが・・・

日本のCOPD後顧的研究で、2009年1月から2013年8月まで受診患者で
吸入ステロイド関連肺炎発生を調査

罹病率・死亡率を吸入ステロイド使用、年齢、性別、COPD 階級にて検討

COPD患者でICS使用COPD患者はICS非使用患者と比較。
ICSは肺炎リスクを増加させず、ICS使用は肺炎に関しては安全という結果

各国、人種間の肺疾患で違いがある可能性があり、各々確認されるべきという結論らしいが・・・639名の観察研究で、そこまで断言して良いのだろうか？

Inhaled corticosteroids might not increase the risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Japan
Hirano R, Fujita M, et. al.
Published 23 October 2018 Volume 2018:13 Pages 3503—3509
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S180349
https://www.dovepress.com/inhaled-corticosteroids-might-not-increase-the-risk-of-pneumonia-in-pa-peer-reviewed-article-COPD

季候（気圧・気温・湿度・雨天・降雪・風速）日々条件と心筋梗塞発症リスク

スウェーデンの知見なので季候異なる日本で通用する話かはわからないが・・・示唆的な部分もあろうと

低気温、低気圧、強風速、日射時間不足が心筋梗塞発症時点で関連する
もっとも関連性が高いのは低気温


Association of weather with day-to-day incidence of myocardial infarction: A SWEDEHEART Nationwide Observational Study
JAMA — Mohammad MA, et al. | October 25, 2018
前向き住民ベース・スウェーデン国内研究( Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART))で、季候と心筋梗塞day-to-day発生頻度の関連


274,029名被検対象、平均(SD)年齢 71.7(12)歳
心筋梗塞発生頻度は低気温、低気圧、強風速、日射時間不足
もっとも関連性が高いのは低気温で、気温(7.4)で1-SD増加し、心筋梗塞 2.8%減少(unadjusted incidence ratio, 0.972; 95% CI, 0.967-0.977; P ＜ 0.001)と関連する

ST非上昇、ST上昇型ても関連し、サブグループ・医療ケア地域横断的に関連

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心臓にとって良い季候とは、「大気圧 1010kPa程度、気温摂氏12度程度、湿度７０％程度、雨天、雪降らず、晴れ、風なし」が良いのか・・・　矛盾した天候条件だけど・・・


室内移動において低温状況をつくらないことが重要か？
トイレ・浴室など

米国FDAもゾフルーザ認可

FDA News Release

FDA approves new drug to treat influenza

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm624226.htm



FDA Approves First-in-Class Flu Drug
Baloxavir at least as effective as oseltamivir (Tamiflu) in clinical trials, with different mechanism
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/uritheflu/75900


作用機序が従来のタミフル・リレンザ等のノイラミニダーゼ阻害効果と異なり、ウィルスcap-dependent endonucleaseの阻害作用

対プラシーボ無作為治験(n=1832)でインフルエンザ持続時間薬24時間短縮中央値53.7時間対80.2時間）でオセルタミビルと同等
Ｂ型インフルエンザではBaloxavir優位性あるかも

一般的副事象は下痢と気管支炎

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off-season発売だったので4例の経験しか無いが、１回の服用ですむし、吸入指導も要らないというメリットが大きい


速やかなウィルス消失に期待がかかる

Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents
Frederick G. Hayden,  et al., for the Baloxavir Marboxil Investigators Group
N Engl J Med 2018; 379:913-923
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197

エンパグリフロジンの心不全直接効果：拡張期機能改善・心筋フィラメント調節機能への効果

EMPG-REG OUTCOMEトライアルでの心血管アウトカムへの効果は衝撃的で、糖尿病治療へSGLT-2の導入積極的な潮流となっているが、なぜ、心血管イベント、しかもhardなアウトカムを改善させたか、その根拠がはっきりしない。

また、駆出率保存型心不全(HFpEF)への画期的薬物療法が存在しない現状、この薬剤の糖尿病病態未関連直接心筋への効果があるとすれば、この治療へのトライアルの示唆となるのだろう。



Empagliflozin directly improves diastolic function in human heart failure
Stefan Wagner , et. al.
European Journal of Heart Failure (2018) 
ARTICLEdoi:10.1002/ejhf.1328


目的：エンパグリフロジンはSGLT-2阻害剤臨床抗糖尿病薬剤で、心血管安全性評価されている。エンパグリフロジンはプラシーボ比較で心不全死亡率入院を減らすエビデンスあり。しかし、そのメカニズムは道。故に、心筋への直接pleiotropic effectを検討

方法と結果　直接心筋への効果を評価するため、ヒト収縮期終末期心不全心室肉柱のtoto-isolation標本で収縮力実験。
エンパグリフロジンは有意に拡張期圧力を低下するが収縮力は不変
糖尿病・非糖尿病マウス心筋でも確認し、糖尿病状況とはこの効果は独立したものであることを示唆
ヒト心不全心筋細胞において、エンパグリフロジンはカルシウム・トランジェント電圧に影響を与えず、拡張期カルシウム濃度に影響を与えない。
拡張期機能の改善を下支えするメカニズムは拡張期心不全患者・ラット(駆出率保存型心不全, HFpEF)からの心筋線維研究で明確化。エンパグリフロジンは心筋フィラメントの調節蛋白のリン酸化促進により心筋フィラメントpassive stiffnessを改善。HFpEFラットではエンパグリフロジン静注にてエコー評価拡張機能有意改善するが、収縮期機能は変化認めず


結論　エンパグリフロジンは心筋への直接のpleiotropic effectあり、拡張期stiffness改善、拡張機能促進する。この効果は糖尿病病態と独立。拡張期機能障害心不全への薬物療法は確実なものがない現状、この結果は新しいtranslational studyへの根拠となり、EMPG-REG OUTCOMEトライアルの解釈に寄与するかも