CARMELINA研究:トラゼンタ心血管疾患への悪影響ないが、腎機能への効果もない？

この治験は、心血管イベント複合アウトカムとしてはDPP-4阻害剤はプラシーボ非劣性は認められていたが、さらに心血管疾患への有効性が示されればラッキーだし、シタグリプチン（ジャヌビア）の影響無し　から　サキサグリプチン（オングリザ）のリスク増加まで心不全入院リスクのクラス内heterogeneityが問題で、個別的検証が必要ということだと思う。





リナグリプチン：トラゼンタとプラシーボの重大心血管イベントの効果比較

ランダム化非劣性6979名、中央値2.2年間フォロ−アップ

通常ケアと比較にてプライマリ構成アウトカム(CV死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性卒中） 12.4% vs 12.1%
ハザード比 1-片側 97.5% 信頼境界限界 1.17で、非劣性クライテリア (upper confidence limit <1 .3="" p="">
意義：2型糖尿病・CV高リスク患者において、中央値 2.2年間に於ける、リナグリプチンはプラシーボと比較し、重大心血管イベントリスクに関して非劣性


Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk
The CARMELINA Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the CARMELINA Investigators
Author Affiliations Article Information
JAMA. Published online November 9, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18269
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2714646



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この微妙な結果、MRさんたちはどう説明に走るんだろう

米国HHS：生涯スポーツガイドライン

US Department of Health and Human Services (HHS) は、生涯にわたる健康増進のためのガイドライン・プログラム・政策作成をリードし、11月12日PAGをリリース

Physical Activity Guidelines for Americans, 2nd edition (PAG)
https://health.gov/paguidelines/second-edition/report/pdf/PAG_Advisory_Committee_Report.pdf


JAMA要約
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2712935

PAGは多数の住民グループに対して健康アウトカム改善のための身体活動の種類と量についての情報とガイダンス提供

• 就学前児童(3-5歳）では、成長・発達促進のため1日を通して身体活動あるべき
• 小児・青年期(6-17歳）では、中強度・高強度身体活動60分以上行うべき
• 成人では、中強度週150−300分以上、もしくは高強度好気的運動 週75-150分、あるいは等価組み合わせ中強度・高強度好気的運動組み合わせ行うべき。筋肉増強活動（筋トレ）は週2回以上行うべき
• 高齢者、バランストレーニングや好気的運動・筋肉増強活動を含む多要素身体活動すべき
• 妊娠・分娩後女性は中強度好気的運動を週150分以上行うべき
• 慢性疾患や機能障害を有する成人では可能なら成人のキーガイドラインに従うべきで、好気的・筋肉増強ともに行うべき

動く時間を増加し、座る時間を減らすことはほぼ全員にベネフィットをもたらすだろうと推奨では強調

最小限の身体活動の状況では少しでも中等度から高強度身体活動増加でベネフィット大きくもたらす。身体活動増加するほどベネフィット付加される。好気的・筋トレともにベネフィットある

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比較的到達容易な基準にかかわらず、上記ガイドライン推奨に合致している米国民比率は、男性 26%、女性 20%

身体活動は、肥満、2型糖尿病、心血管疾患、認知症、膀胱癌・乳癌・大腸癌・子宮内膜癌・食道癌・腎癌・肺癌・胃癌の8つのリスク減少に役立ち、睡眠、認知機能改善、転倒外傷予防に役立ち、骨関節炎やリウマチ性疾患などの疼痛管理の補助的に役立つ

PAGガイドラインでは、早期死亡リスクを33％減少する包括的効果

”このガイドライン遵守させれば、billionドルの金をセーブでき、millionの米国人QOL改善を経験させることができる”
”兵役1/3が肥満により欠格となり安全保障面でも問題”


だが、なぜ行動困難か？

実際にはベネフィットはすぐに出現するのだが、疾患リスク軽減利益は時間経過と身体活動維持が必要で、直ちに明確な結果が現れない。時間必要で、疲労や障害、楽しくなくなるなど、身体活動を日常生活で続けるには個別問題克服が必要。

家族、有人、同僚がライフスタイル選択に影響を与え、季候・天候・個別安全性、公園・歩道・プレイグラウンド・組織スポーツへのアクセス性など環境面もある

エビデンスに基づく戦略として、強化観点を

(1) 医療システム内の身体活動促進
(2)ウエアラブルデバイスやソーシャルメディアのような新しいテクノロジーをてこ入れのため機会積極利用
(3) 職場での身体活動促進
(4) スポーツへの青少年参加促進

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Fitbitだけで2500万人のactive userがいるらしいが、Apple、Googleなおテクノロジー・リーダーがフィットネスアプリを作成。身体活動の開始、維持、増加を目的としている。

apple watchは、運動量が通常より減ると、通知してくる

深呼吸を無理強いする、立てない状況なのに立て・・・と通知してくる

設定で外せば良いだけだけど・・・

高齢者老人入院急性期：機能障害回避のため、個別化多要素運動介入有効

老人にとって「入院」というイベントはとてもharmful。心身とも多大なる影響を与える。その有害性を最小化するためには・・・リハビリテーション以外の個別化多要素運動介入が重要


医療施策として日本でも試みるべき知見と思われる


以下は、スペインの3次公的病院での単一施設単盲検ランダム化臨床トライアル
急性ケア入院した高齢者75歳以上370名をランダムに、運動と対照(通常ケア）群
Intention-to-treat analysis



Effect of Exercise Intervention on Functional Decline in Very Elderly Patients During Acute Hospitalization
A Randomized Clinical Trial
Nicolás Martínez-Velilla,  et al.
JAMA Intern Med. Published online November 12, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4869

対照群：通常入院ケア（身体リハビリテーションを必要なら含む）
介入群：個別化した中等強度レジスタンス、バランス、ウォーキング運動（2日セッション）

プライマリエンドポイントは：ベースラインから退院時の機能能力(functional capacity)：自立性評価のBarthel1Index、 Short Physical Performance Battery (SPPB)
セカンダリエンドポイントは、認知・気分状態、QOL、握力、せん妄発生率、入院期間、退院後転院、再入院率・死亡率


結果：
解析登録370名のうち、女性 209(56.5%)；平均(SD)年齢 87.3(4.9)歳
入院期間両群とも8日(IQR 4 vs 4)
介入期間中央値 (IQR 0)、患者毎平均(SD) 朝 5(1) 、夕 4(1)セッション
介入中副作用なし

運動介入プログラムにて通常ケアを上回る有意なベネフィット

退院時 SPPBスケール 平均増加 2.2   points (95% CI, 1.7-2.6 points) 、 Barthel Index 6.9 points (95% CI, 4.4-9.5 points)

入院は機能障害をもたらす（Barthel Index -5.0 points (95% CI, -6.8 to -3.1 points)）が、介入群はこの傾向を改善した  (1.9 points; 95% CI, 0.2-3.7 points)

介入はまた、SPPBスコアを改善　 (2.4 points; 95% CI, 2.1-2.7 points) vs 0.2 points; 95% CI, −0.1 to 0.5 points in controls)


有意な介入ベネフィットが、通常ケア群に比べ　認知機能 1.8points (95% CI, 1.3-2.3 points)

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ところで・・・


入浴習慣で介護リスク減少https://www3.nhk.or.jp/lnews/chiba/20181112/1080004272.html

調査では、ふだん、どれくらいの頻度で風呂につかっているかなどを事前に調べたうえで３年後の状態を確認し、そのデータを統計的な手法を使って分析しました。
その結果、冬場に週７回以上、風呂につかっている高齢者は、週２回以下の高齢者より介護が必要な状態になるリスクが２９％低くなったということです。
研究グループは、高齢者の入浴は事故や病気などに十分注意することを前提に介護予防対策としてより活用すべきだとしています。

メディア報道なのでいかなる交絡要素補正がなされたのか分からないが、コホート研究なので様々な因子（例えば、入浴意欲低下にかかわるうつや不安など心理状態、入浴障壁となる身体機能障害など）がからむわけで、coclusiveな物言いはできないはずだが・・・とにかく、「活用すべき」と断定的表現が気になる。
介護関係の本邦研究は当初から「パワーリハビリ」問題など、根拠薄弱なのに暴走する介護システム施策とともにあいかわらず問題が多い。

SGLT-1機能喪失遺伝子変異により心血管疾患アウトカム効果あり・・・糖質制限食優位性根拠としてよいのだろうか？

sodium/glucose co-transporter (SGLT)-1 蛋白は、 小腸からのぶどう糖・ガラクトース吸収の rate-limiting factor で、膜貫通ナトリウム勾配でこれらの細胞取り込みを生じる
機能喪失ミスセンス変異で、このぶどう糖取り込みが障害され、glucose-galactose malabsorption (GGM)：ぶどう糖・ガラクトース吸収不良を生じるケースが稀ながら存在。

この変異を検討することで、ぶどう糖吸収抑制による、耐糖能、心血管疾患リスクへの影響が推定できる・・・ということで、誇大妄想的に糖質制限食優位性根拠と解説する無機があるようだが・・・果たして？


Genetic Variants in SGLT1, Glucose Tolerance, and Cardiometabolic Risk
Journal of the American College of Cardiology
Volume 72, Issue 15, October 2018
DOI: 10.1016/j.jacc.2018.07.061
http://www.onlinejacc.org/content/72/15/1763


5,687名の欧州系アメリカ人、３つのミスセンス遺伝子変異(Asn51Ser, Ala411Thr, and His615Gln)ハロタイプ確率 5.7%、非キャリアより 食後２時間血糖低く、IGTオッズ低い
(β-coefficient: −8.0; 95% 信頼区間 [CI]: −12.7 to −3.3; OR: 0.71; 95% CI: 0.59 to 0.86)

経口耐糖能試験とhalotypeの関連性は、再現性サンプル（アフリカ系アメリカ人　、外部ヨーロッパ・フィンランド）で一致　( (β = −16.3; 95% CI: −36.6 to 4.1; OR: 0.39; 95% CI: 0.17 to 0.91)、β = −3.2; 95% CI: −6.4 to −0.02; OR: 0.81; 95% CI: 0.68 to 0.98)

指標コホートのMendelian randomization approachを用い、SGLT1阻害による2時間糖負荷の血糖 20mg/dL減少効果と推定
さらには、肥満、糖尿病、心不全、死亡率低下　(OR: 0.43; 95% CI: 0.23 to 0.63　0.58; 95% CI: 0.35 to 0.81　0.53; 95% CI: 0.24 to 0.83)　0.66; 95% CI: 0.42 to 0.90)

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糖質制限食とSGLT-1機能喪失はequalなのだろうか？　 糖質制限マニアは大喜びのようだが・・・

漢方は安全だからと妊婦が「葛根湯」・・・

妊娠中の女性が「葛根湯」を服用してきたと・・・診療の場でよく聞く・・・妊娠中のエフェドラの問題


妊婦への投与に注意が必要な漢方薬
https://www.fpa.or.jp/library/kusuriQA/17.pdf


特に注意必要なもの

妊婦へ禁じられる漢方治療の原則

• ・高度の発汗→陽気を損なう　例：麻黄剤（エフェドリンは末梢循環を損ない、胎盤への血流を損なう）
• 高度の瀉下→陰血を損なう　例：大黄剤
• 高度の利尿→津液（体液）を損なう　例：利尿作用ある薬剤

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”妊娠高血圧症候群”の注意喚起も中途半端で・・・　バカスッタレ日本厚労省やる気無く、15年経過・・・

葛根湯の添付文書

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

このまま放置

AMRも重要だが、AMR対策で抗生剤注意喚起するほど、妊婦への葛根湯投与リスク高まる可能性有りと考える

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2003年の話

ナチュラルな材料だから安全という妄想の下、エフェドラ（マオウ）がアジア地域を中心に使われるが・・・

Ephedra can cause a quickened heartbeat and elevated blood pressure. Side effects include heart palpitations, nausea, and vomiting. More than 800 dangerous reactions have been reported with use of the herb. These include heart attacks, strokes, seizures, and sudden deaths. According to a study in the Annals of Internal Medicine, ephedra products make up only 1% of herbal supplement sales in the U.S., but they are responsible for 62% of herb-related reports to poison-control centers.

https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/the-dangers-of-the-herb-ephedra


BRIEF COMMUNICATIONS  18 MARCH 2003
The Relative Safety of Ephedra Compared with Other Herbal Products FREE
Stephen Bent, MD; Thomas N. Tiedt, PhD; Michelle C. Odden, BS; Michael G. Shlipak, MD, MPH
http://annals.org/aim/fullarticle/716166/relative-safety-ephedra-compared-other-herbal-products

DECLARE–TIMI 58研究：心血管疾患リスク存在2型糖尿病でダパグリフロジン MACE増減なし vs プラシーボ比較

ダパグリフロジン（”フォシーガ”など）の心血管疾患リスクあり患者への心血管アウトカム評価


Empa-reg outcome
http://diabetes.ebm-library.jp/trial/detail/51506.html

”心血管疾患あり”
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1504720/suppl_file/nejmoa1504720_appendix.pdf



DECLARE-TIMI58　は"心血管疾患有り”ではなく、リスク状態あり/ありの既往
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



ジャディアンスに比べ、今ひとつなのは、対象の違いなのだろうか？

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Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Stephen D. Wiviott, et al., for the DECLARE–TIMI 58 Investigators
N. Engl. J. Med. Nov. 10, 2018
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389



2型糖尿病で、動脈硬化性心血管疾患リスク有するか、その既往のあるもの

• プライマリ安全性アウトカム：MACE構成(定義　心血管死亡、心筋梗塞、虚血性卒中）
• プライマリ有効性アウトカム：MACEと心血管死亡・心不全入院
• セカンダリ有効性アウトカム：腎複合(eGFR 40%以上減少、新規ESRD、腎・心血管原因死亡)と全原因死亡

17,160名(動脈硬化性心血管疾患なし 10,186名）、フォローアップ中央期間　4.2年間


プライマリ安全性アウトカム解析にて、ダパグリフロジンは、MACEに関してプラシーボへの非劣性事前設定クライテリアに一致　 (95％信頼区間[CI]上限、 ＜ 1.3;  p＜  0.001　非劣性）


【結果】
2つのプライマリ有効性解析では、ダパグリフロジンはMACEの低下もたらさず

 (ダパグリフロジン群 8.8%、プラシーボ群  9.4% ; ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.84 to 1.03; P=0.17)


 しかし、心血管死、心不全入院率低下　 (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.73 to 0.95; P=0.005)

 心不全入院発生率低下が反映された結果　 (hazard ratio, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.88)

 心血管死亡率に関して群間差なし　 (hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.82 to 1.17).


腎イベントは、ダパグリフロジン群 4.3% 、プラシーボ群 5.6%  (hazard ratio, 0.76; 95% CI, 0.67 to 0.87)

全原因死亡は、6.2% vs 6.6% (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.82 to 1.04)





糖尿病性ケトアシドーシスはダパグリフロジン群でプラシーボ比較で多く  (0.3% vs. 0.1%, P=0.02)

被検薬投与中止となった性器感染は重大と考えられる  (0.9% vs. 0.1%, P<0 .001="" p="">

結論

• 動脈硬化性心血管疾患リスク状態既往・現行存在下の2型糖尿病では、ダパグリフロジン治療はMACE発生率をプラシーボ比較して増やしも減らしもしない
• しかし、心血管死亡・心不全入院率を低下し、主に、心不全原因入院率低下をももたらす 

(Funded by AstraZeneca; DECLARE–TIMI 58 ClinicalTrials.gov number, NCT01730534.)

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２型糖尿病・急性冠症候群患者：シスタチンCが心血管リスクの腎バイオマーカーとして優秀

例の如く手抜きでGoogle翻訳

２型糖尿病患者では高率に心血管疾患発生する。糖尿病腎症はCVリスク決定要素の一つで、血糖低下治療の重要なターゲットの一つとして、糖尿病性腎症の予防・進行抑制が重要視。慢性腎臓病と心血管疾患の関連は確立したものだが、糸球体濾過率、尿酸改称ガイ、蛋白尿疾患の各々別々の寄与度は不明
腎バイオマーカー測定は、この複雑なinterplayの広範な理解促進するだろう。通常の腎バイオマーカー(e.g. 血中クレアチニン）は臨床上頻用されるが、腎機能の一つの軸であり、腎障害進展としてはやや進行してからしか増加しない。

EXAMINE研究でのT2DMと直近の急性冠症候群(ACS)患者において、糸球体濾過率バイオマーカー（血中シスタチンC）、腎障害バイオマーカー（尿中好中球gelatinase-associated lipocalin [uNGAL]、尿中 kidney injury molecule [uKIM]-1 protein）と、蛋白排泄をCVイベント予測に関して予後的パフォーマンスがどうか検討。




Relation of Serum and Urine Renal Biomarkers to Cardiovascular Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Recent Acute Coronary Syndromes (From the EXAMINE Trial)
Muthiah Vaduganathan, et. al.,  on behalf of the EXAMINE Investigators
The American Journal of Cardiology
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2018.10.035

2型糖尿病（T2DM）では、腎軸と心血管疾患（CV）との相互作用の深い理解が必要である。 心血管系のCVリスクが高いT2DM患者の腎臓バイオマーカーの総合的なパネルの予後価値を探ることを目指しました。 我々は、T2DMおよび最近の急性冠動脈症候群の患者5,380例中の血清（シスタチンC）および尿中の腎臓バイオマーカー（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、腎障害分子1タンパク質、および尿中タンパク質排泄指数）の予後性能を評価したトライアル。  14日以内に透析が必要な患者は除外した。 事象までの時間を予測するために、単一およびマルチマーカーの共変量調整Cox比例ハザードモデルを開発した。
主要エンドポイントは、複合非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中またはCV死であった。
年齢中央値は61歳、男性は68％、平均糸球体濾過率（eGFR）は74mL /分/1.73m 2であった。
18ヵ月の中央値追跡期間中、621人（11％5％）が一次エンドポイントを経験し、326人（6.1％）の患者が死亡した。
すべての腎臓バイオマーカーは、ベースラインeGFRとは無関係に、有害なCV事象と段階的に強く関連していた。
しかし、マルチマーカー予測モデルでは、一次エンドポイント（HR 1.28 [1.14-1.45]; P≦0.001）、死亡（HR 1.51 [1.30-1.74]、P≦ 0.001）、心不全入院（HR1.20 [0.96-1.49]、P = 0.11）であった。
シスタチンCと一次エンドポイントとの間の関連は、ベースラインeGFRが60mL /分/1.73m 2（Pinteraction> 0.05）を上回り、それ以下で類似していた。

結論として、血清および尿の腎臓バイオマーカーは、単独で試験した場合、T2DMを有する高リスク患者における長期の有害なCV事象を独立して予測する。
統合された腎バイオマーカーのパネルでは、血清シスタチンCのみがその後のCVリスクと独立に関連したままであった。

腎臓機能の様々な側面を知らせる腎臓バイオマーカーは、糖尿病性腎臓疾患と心臓血管疾患との複雑な相互作用をさらに理解するかもしれない。

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discussionの一部をさらに翻訳
「血清クレアチニンと比較して、シスタチンCは、年齢、性別、人種、筋肉量の影響を受けにくく、T2DMで観察される炎症性の入力によってより密接に変化する可能性があり、潜在的に根本的な糸球体機能これらのデータは、この設定でのCystatin CまたはCystatin Cに基づくeGFR計算の補助的な使用をさらに支持しているが、リスクを再分類する役割と臨床的有用性はさらなる研究が必要である。
実際、シスタチンCに基づくCKD-EPIの方程式は、MIの設定における腎疾患における食事の変法よりも優れているようである。現在、CVリスク予測における我々の現在の知見と同様に、血清シスタチンCはEXAMINE試験で腎の進行のリスクと関連しているが、一般的な臨床的および実験的因子を超えてリスクを分類し直すようには思われない」

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バイオマーカーとしては早期に検出し、重症度に比例して増加するものが望ましい
今のところシスタチンCが優秀とのこと・・・