認知障害:脳血液関門の障害が早期マーカーとなりえる 周皮細胞の重要性

脳毛細血管の早期損傷は認知機能障害と関連すると高齢者の検討研究

脳脊髄液中のsoluble platelet-derived growth factor receptor-β は、新しい周皮細胞障害のマーカーで認知障害進行とともに増加する


血液脳関門関連毛細血管壁周皮細胞、可溶性platelet-derived growth factor receptor-β：可溶性PDGF受容体の役割の検討

ダイナミック造影磁気共鳴画像法（DCE-MRI）による動的造影剤領域的血液脳関門透過性の評価

この周皮細胞は、血液脳関門正常性維持に関与し、認知症・認知障害の初期マーカーの可能性

アミロイドβやτ蛋白の臨床応用アイディアは臨床トライアルでなかなか成果をだせない状況。新しいアイディアが必要

Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction
Daniel A. Nation,et al.
Nature Medicine (2019 Published: 14 January 2019


早期認知機能障害を有する161人, CDRスコア 0(正常; n = 82)、0.5(非常に軽度の認知症; n = 63)、または1(軽度の認知症; n = 16)。サンプルの平均年齢 約72歳、男性 51.6、APOE ε4対立遺伝子　44.5%

42残基アミロイドベータ：陽性または陰性、またはリン酸化タウについて陽性または陰性で層別化し、認知機能障害となりえる他の疾患、血管性認知症、血管性認知障害、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、またはその他の障害認知障害を除外


CSF中の可溶性可溶性PDGF受容体-βは、より高いCDRスコアと共に増加し、これは認知機能障害を伴う進行性周皮細胞損傷を示唆。
さらには可溶性PDGF受容体βは、アミロイドβやτ蛋白補正後でも　認知機能障害の重要な予測因子。

糖尿病網膜症：スタチン使用にてリスク減少

2型糖尿病におけるスタチン治療はその耐糖能悪化可能性のため、悪者にされがちだが・・・　台湾住民ベースコホート研究からの報告で、37894名検討にて、スタチン服用で糖尿病網膜症発生率低下、視力障害リスク低下の報告


Association of Statin Therapy With Prevention of Vision-Threatening Diabetic Retinopathy
Eugene Yu-Chuan Kang, et al.
JAMA Ophthalmol. Published online January 10, 2019. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.6399
https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/2720491

2型糖尿病1,648,305名中研究期間中、解析利用219,359名(スタチン使用 199,760, 非使用 19,599)を検討

propensity scoreマッチ化後、
スタチン使用群 18,947名(女性 10,436名、平均{SD[ 61.5[10.8]歳))と非使用 18,947名(女性 10,430名, 61.0[11.0]歳）をフォローアップ 7.6年間比較

研究期間中
糖尿病性網膜症発症：スタチン群 2004[10.6%]、非スタチン群 2269[12.0%]、スタチン群ハザード比 [HR] 0.86, 95% CI, 0.81-0.91

同様 スタチン治療は非使用に比べ

• 非増殖性糖尿病網膜症 HR 0.92; 95% CI, 0.86-0.99
• 増殖性網膜症 HR  0.64; 95% CI, 0.58-0.70)
• 硝子体出血： vitreous hemorrhage (HR, 0.62; 95% CI, 0.54-0.71)
• 牽引性網膜剥離： tractional retinal detachment (HR, 0.61; 95% CI, 0.47-0.79)
• 黄斑浮腫：　macular edema (HR, 0.60; 95% CI, 0.46-0.79) 
• 網膜レーザー治療 (HR, 0.71; 95% CI, 0.65-0.77)
• 硝子体内注 (HR, 0.74; 95% CI, 0.61-0.89)
• 硝子体切除術 (HR, 0.58; 95% CI, 0.48-0.69)

以下発生減少

• 網膜レーザー頻度 HR, 0.61; 95% CI, 0.59-0.64
• 硝子体内注射頻度 HR, 0.68; 95% CI, 0.61-0.76
• 硝子体切除術頻度, 0.54; 95% CI, 0.46-0.63

スタチン治療はMACE、新規発症糖尿病性神経障害、糖尿病性下肢潰瘍発生リスク減少　 (HR, 0.81; 95% CI, 0.77-0.85　, 0.85; 95% CI, 0.82-0.89　, 0.73; 95% CI, 0.68-0.78)

---

さて、スタチンの悪口言ってる人たちの言い分聞こうか！

SGLT2i：システミック・レビュー

T2DMの効果
・動脈硬化性心血管疾患があれば、MACE減少効果確認
・なくても、心不全・心血管死亡リスク減少、腎病変進行抑制効果あり



SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials
The Lancet — Zelniker TA, et al. | January 10, 2019
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32590-X

Summary
【背景】 SGLT2iの特異的心血管アウトカム・腎アウトカムの効果の程度も未だ不明で、またどの程度heterogeneityがキーのベースライン特性に基づくか不明

【研究方法】2型糖尿病患者のSGLT2iの心血管アウトカムトライアル（ランダム化、プラシーボ対照化)のシステミック・レビューとメタアナリシス
2018年9月24日までの発表PubMedとEmbase検討。データの検索と抽出は標準化されたデータ形式で行われ、矛盾は合意により解決。
有効性アウトカムは、MACE(心筋梗塞、卒中、心血管死）、心血管死亡・心不全入院、腎疾患進行。ハザード比(HRs)、95%信頼区間をトライアル横断的にpool化、有効性アウトカムはベースラインの動脈硬化疾患、心不全、腎機能程度により層別化


【結果】 3つのトライアルデータ、34,322名(動脈硬化心疾患存在 60.2%)、MACE 3342、 心血管死・心不全入院 2028、腎疾患複合アウトカム 766

SGLT2i は、動脈硬化性心血管疾患ある場合は、MACE 11% (HR 0.89 [95% CI 0.83–0.96], p=0.0014)減少
しかし、動脈硬化性心血管疾患ない場合は、減少認めず (1.00 [0.87–1.16], p for interaction=0.0501)

SGLT2iは、心血管死亡・心不全入院リスク減少 23% (0·77 [0.71–0.84], p<0 .0001="" p="">これは動脈硬化性心血管疾患有無にかかわらず同様ベネフィット、心不全既往有無にも関わらず同様

SGLT2iは腎疾患進行リスクを 45% (0.55 [0.48–0.64], p<0 .0001="" p="">
SGLT2iのベネフィットの程度は、ベースライン腎機能で変動し、心不全入院が特に減少　(p for interaction=0.0073) し、ベースラインでより重症腎疾患の婆愛腎疾患進行に関しては減少率低下　 (p for interaction=0.0258)

【解釈】 SGLT2iは確立した動脈硬化性心血管疾患患者においては動脈硬化性ＭＡＣＥのベネフィットmoderate存在。
しかし、動脈硬化性心血管疾患の存在有無、心不全病歴有無にかかわらず心不全入院や腎障害進展抑制の十分なベネフィット認める。

---

この研究の前の証拠

ナトリウムグルコース共輸送体-2阻害薬（SGLT2i）は、2型糖尿病患者を対象とした大規模な心血管イベントアウトカム試験で研究されており、心血管イベントのリスクを軽減することが示されています。確立されたアテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する患者と、複数の危険因子を有するが疾患を有さない患者の両方が、これらの試験で研究された。個々の試験では、正式な異質性は示されていないが、アテローム性動脈硬化性心血管疾患が確立されているサブグループにおける主要な有害心血管イベントでは有益性の規模が大きくなるように思われた。これらの知見に基づいて、アメリカとヨーロッパのガイドラインは、血糖コントロールの考慮とは無関係に、2型糖尿病とアテローム性動脈硬化症の心血管疾患の患者にSGLT2iの使用を推奨しています。しかしながら、複数の危険因子を単独で有する患者数およびそれらの患者における事象が少ないため、そのような不均一性について試験するための単一の試験は十分に強力ではなかった。デパグリフロジン対プラセボのDECLARE-TIMI 58試験のデータが入手可能になった時点で、確立されたアテローム性動脈硬化症の有無によって層別に分類された専用の心血管転帰試験からの心血管転帰結果をメタ分析することを計画した。

この研究の付加価値

EMPA-RET OUTCOME、CANVAS program、DECLARE-TIMI 58のデータを組み入れ、SGLT2i心血管疾患アウトカムトライアルの現行メタアナリシスで、SGLT2iの臨床的ベネフィットとして、心筋梗塞、卒中、心血管疾患のリスク減少が既存動脈硬化性心血管疾患存在下でのみ示され、多要素リスク・疾患なし群では認められなかった。心不全入院リスク減少、腎疾患進展リスク減少は、ベースラインの動脈硬化性心血管疾患の有無、心不全の有無にかかわらず十分な効果認めた

利用可能なすべての証拠の意味

これらのデータは、SGLT2は2型糖尿病で動脈硬化性心血管疾患の存在有無、心不全既往の有無にかかわらず考慮すべき薬剤で、2型糖尿病全般に、HbA1cを安全に低下させ、心不全入院や腎疾患進展を減少指せる。MACE減少は確立した動脈硬化性心血管疾患の存在下でのみ認められる。

【本邦報告】高齢者肺炎予後推定：プロカルシトニンはＣＲＰより優れているとは言えない

数年前、PCT>>>CRPという雰囲気が蔓延していたが・・・時代は変わった？


福岡大学からの報告
高齢者・院外獲得市中肺炎の予後推定にプロカルシトニン役立つか疑念を呈した後顧的報告

プロカルシトニンは、細菌性（感染性) vs 非感染性などを鑑別し臨床的有用性、抗生剤使用に関するツールとしての役割期待されていると思うのだが、結果的に生命予後に影響与えないとするとdecision-making上の有用性低下が否めない。

産生抑制など機能的予備能低下した高齢者にでもPCT有用か？
CRPより劣性の可能性も報告されつつあり、特に高齢者では利益性

pneumonia severity index (PSI)、プロカルシトニン(PCT)、アルブミン、BMI、BNP、NT-proBNPなど

Procalcitonin is not an independent predictor of 30-day mortality, albeit predicts pneumonia severity in patients with pneumonia acquired outside the hospital
Takanori Akagi, , et al.
BMC Geriatrics201919:3
https://doi.org/10.1186/s12877-018-1008-8©  The Author(s). 2019
Received: 28 September 2018Accepted: 10 December 2018Published: 7 January 2019

https://bmcgeriatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12877-018-1008-8

---

CRPとＰＣＴのみ抜き書き

新規治療法：mRNAネブライザー治療

hyperbranched poly(beta amino esters) (hPBAEs) を用い In vitro transcribed (IVT) mRNA をネブライザー投与

治療用蛋白産生メッセンジャーRNAをターゲット細胞へ運搬目的の吸入治療

Asha Kumari Patel, James C. Kaczmarek, Suman Bose, Kevin J. Kauffman, Faryal Mir, Michael W. Heartlein, Frank DeRosa, Robert Langer, Daniel G. Anderson. Inhaled Nanoformulated mRNA Polyplexes for Protein Production in Lung Epithelium.
Advanced Materials, 2019; 1805116 
DOI: 10.1002/adma.201805116


nebulized delivery of IVT‐mRNA facilitated by hPBAE vectors


非侵襲的な投与法で、核酸ベースの治療

のう胞性線維症 phase 1/2臨床トライアルの検証開始

他疾患への適応にも期待

---

解説：


Engineers create an inhalable form of messenger RNA
Patients with lung disease could find relief by breathing in messenger RNA molecules
Date:　January 4, 2019
Source:
Massachusetts Institute of Technology
Summary:

In an advance that could lead to new treatments for lung disease, researchers have now designed an inhalable form of mRNA. This aerosol could be administered directly to the lungs to help treat diseases such as cystic fibrosis, the researchers say.

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190104104032.htm

母乳授乳期間が長いと右利きになりやすい

授乳期間が長くなると、右利きが多く、インテリジェンスが高く、頭の周囲径が大きく、言語問題が減少し、多発性硬化症減少するという以前の報告


ワシントン大学の研究


これを個別・被検者データメタアナリシスで検討
Individual Participant Data (IPD) meta-analysis 
62,129母子対

母乳授乳期間長いと人工ミルク(bottle-feeding)に比べで左利きが少ない

複雑な脳機能発達へのさらなる知見が加わった？

Breastfeeding and handedness: a systematic review and meta-analysis of individual participant data
Philippe P. Hujoel
Received 08 Jun 2018, Accepted 23 Nov 2018, Published online: 18 Dec 2018

Download citation  https://doi.org/10.1080/1357650X.2018.1555254

Laterality: Asymmetries of Body, Brain and Cognition 
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1357650X.2018.1555254

---

「母乳育児が6〜9ヶ月続く必要があるという独立した証拠を提供するので、それは重要です。」というコメントだが、無理な場合もあるわけで、解釈やコメントには注意が必要だろう。

---

脳のことはあまりに不明なことが多い。
左脳が創造性にかかわるというmyth（神話)すら否定的・批判的

The Neuroscience of Creativity: A Q&A with Anna Abraham
The latest state of the field of the neuroscience of creativity
By Scott Barry Kaufman on January 4, 2019

https://blogs.scientificamerican.com/beautiful-minds/the-neuroscience-of-creativity-a-q-a-with-anna-abraham/

SBK: What’s the difference between “brain-to-process” and “process-to-brain” explanation of creativity?

AA: The difference there lies in directions of exploration when uncovering the brain basis of creativity. If your starting point is a process that is of especial relevance to creativity, such as improvisation, and you examine the brain correlates of the same, you will be undertaking a process-to-brain exploration. One can go the other way round as well - by starting at the level of a brain structure or brain activity pattern that is (or stands to be) of especial relevance to creativity. Let’s say we travel back in time and manage to get a hold of Mozart’s brain postmortem. Upon examining it, we discover the habenular nuclei in Mozart’s brain are atypical in some manner. We might see this as reason enough to hypothesize that Mozart’s staggering proficiency in composition may have its roots in the atypicality of this neuroanatomical structure in his brain. This would be an example of the brain-to-process exploration and it is one that has actually been adopted in the examination of Einstein’s brain.

SBK: Why does the myth of the “creative right brain” still persist? Is there any truth at all to this myth?

AA: Like most persistent myths, even if some seed of truth was associated with the initial development of the idea, the claim so stated amounts to a lazy generalization and is incorrect. The brain’s right hemisphere is not a separate organ whose workings can be regarded in isolation from that of the left hemisphere in most human beings. It is also incorrect to conclude that the left brain is uncreative. In fact even the earliest scholars who explored the brain lateralization in relation to creativity emphasized the importance of both hemispheres. Indeed this is what was held to be unique about creativity compared to other highly lateralized psychological functions. In an era which saw the uncovering of the dominant involvement of one hemisphere over the other for many functions, and the left hemisphere received preeminent status for its crucial role in complex functions like language, a push against the tide by emphasizing the need to also recognize the importance of the right hemisphere for complex functions like creativity somehow got translated over time into the only ‘creative right brain’ meme. It is the sort of thing that routinely happens when crafting accessible sound bites to convey scientific findings.

SBK: What are some of the intricacies of frontal lobe function in relation to creativity?

AA: Trying to pin down the nature of frontal lobe function in relation to creativity often feels like holding on to a slippery fish. The first thing to bear in mind is that it is a massive heterogeneous structure covering about a third of the neocortex and that different parts of the frontal lobes are involved when we engage in creative ideation. Another feature of the frontal lobe function is that damage to different parts of this brain region results in some disadvantages in creative performance but also with specific advantages. For instance, damage to the dorsolateral prefrontal cortex has been associated with more success in insight problem solving and lesions in frontopolar regions with a greater ability to overcome the constraints of salient examples when creating something new. Whether the advantages and disadvantages in creativity are rooted in which specific aspects of creative cognition are being examined, or in the location and extent of lesion site in the brain, or in the dynamics of implicated wider brain networks, are as yet unknown.

SBK: What are the differing brain correlates of insight, analogy, and metaphor cognitive processing?

AA: All these operations of creative cognition have overlapping brain correlates, but what differs are the specific brain regions that are held to be of significance in each of these processes. The role of frontal poles is emphasized in the case of analogical reasoning, the lateral inferior frontal gyrus in metaphor processing, and anterior aspects of the superior temporal gyrus in insight. A clear affirmation of the particular relevance of these brain areas for each of these processes would be to examine all of them within one experimental paradigm.

待機的手術の糖尿病周術期管理

手術期高血糖は創傷感染、肺炎、敗血症、心血管イベントなど悪化アウトカムと関連するも、良好な血糖コントロールが果たして術後死亡率を減少し、入院期間短縮、卒中などの心血管アウトカム悪化減少をもたらすかはエビデンス不十分
そんな中、JAMA insight記事で、適応しやすさ重視、効果的な高血糖周術管理のアプローチアウトライン化とのこと


Perioperative Glucose Control in Patients With Diabetes Undergoing Elective Surgery
JAMA. Published online January 7, 2019. doi:10.1001/jama.2018.20922
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2720429?


待機的手術の場合、 HbA1c 8%超なら手術先延ばしも合理的判断
代謝的非代償性状況有無にかかわらず、重度高血糖(250 mg/dL以上)は待機的手術の術後管理を要する

糖尿病患者の術前評価時、現在の血糖コントロールと薬物療法を検討し、手術の前日と午前中にどのように薬を調整するかについての説明書を患者に提供することが重要。一般に、手術の前日に、患者はメトホルミンを含むすべての投薬を続けることができます。メトホルミンによる乳酸アシドーシスまたは他の副作用について、この薬を手術前に投与する場合の懸念はほとんど根拠がない。

Recent metformin ingestion does not increase in-hospital morbidity or mortality after cardiac surgery.　Anesth Analg. 2007 Jan;104(1):42-50.

手術前日に用量調整が必要となる可能性がある唯一の薬物は、夜間投与される長時間作用型基礎インスリンで、患者が不適切な高用量の基礎インスリン（1日の総インスリン用量の60％超）を摂取し、長時間の断食の間に低血糖症にかかりやすい場合は、用量を50％から75％減らす必要がある。これは、低栄養、または低血糖のリスクを高める腎不全や肝不全などの他の付随する病気の患者に特に関係がある。
2型糖尿病患者を対象とした最近の観察研究では、手術前の夕方の最適基礎インスリン投与量は通常投与量の約75％であることが示された。

Demma  LJ, Carlson  KT, Duggan  EW,  et al.  Effect of basal insulin dosage on blood glucose concentration in ambulatory surgery patients with type 2 diabetes.  J Clin Anesth. 2017;36:184-188.

図は、手術朝のインスリン量補正のアプローチの一つ



午前中手術患者では血糖と最終的糖尿病薬剤使用の時刻と量の記録がなされるべきで、低血糖(70 mg/dL未満)では食事・飲用できないならglucose tabletで治療必要。
手術前は100 mg/dL超過が望ましい。 180 mg/dLを超えるなら、rapid-acting insulinが補正的量で投与されるべきで、静注インスリン投与がなされる場合がある。皮下補充補正インスリン量と静注インスリン注入率は標準プロトコール適応されるべき。可能な限り、糖尿病患者の待機的手術は朝早く計画されるべきで空腹時間を最小化すべき。不可避なら基礎インスリン・補充インスリンが事前アウトライン化され実行されるべき。


術中管理

術中の血糖厳格管理のベネフィットは不明。血糖値を80〜100 mg / dLの正常範囲に維持するための集中的なインスリン注入療法の無作為化試験は術後合併症に好ましい影響を与えることは見出されず、より大きな有害性と関連する可能性もある。 低血糖を起こすはずのない 180 mg/dLに血糖維持することを助言する。 これは、2時間毎皮下補充用量の即効型インスリン、または1〜2時間ごとに血糖をモニター下静脈内インスリン注入によって達成。

術後管理

術後治療領域に到着したら、血糖値を再チェックし、術中のインスリン投与を見直す。 静脈内インスリン注入は術中にそれを受けた患者で継続されるべき、皮下インスリン注射が血糖値を制御するのに効果的でなかったなら静注インスリン注入開始すべき。 術後の集中的なインシュリン療法は、感染の危険性の低さならびに全体的な罹患率および死亡率と関連するが、理想的な血糖値目標は明らかではない。 他の入院患者（外科的および非外科的の両方）における研究に基づいて、100〜140 mg / dLの食前血糖および100〜180 mg / dLの無作為血糖を標的とすることが合理的であると思われる。 基礎ボーラス療法は、外科患者では追加補正式スライディングスケールインスリン単独よりも効果的であることが示されており、患者が経口栄養を再開した後に採用されるべきである。

手術期インスリンポンプ使用

インスリン注入によるCSII、血糖センサー有無を問わず、広く用いられつつあり、適切な状況下で術後basal insulin投与に用いられる。比較的短時間の手術での自己管理可能な患者にその使用は限定されるべき。基礎インスリン投与速度減少は基礎インスリン投与量の補正と同様と考えるべき。入院患者における継続的なグルコースモニタリングの信頼性を検討した研究はほとんどないため、周術期の使用は現時点での研究環境に限定されるべきである。