入院COPD急性増悪：CRP指標 vs 喀痰性状指標

入院COPD急性増悪患者：CRP 5mg/dLを指標にするか、喀痰の色を抗生剤使用の指標にするか


CRP-guided antibiotic treatment in acute exacerbations of COPD in hospital admissions
H.J. Prins et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802014; DOI: 10.1183/13993003.02014-2018



慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪における抗生物質の役割に関し議論あり、抗生物質からのベネフィットを特定するバイオマーカーは必要。 COPDの急性増悪患者を対象とした無作為化対照試験を実施し、GOLD戦略に従ってCRPガイド下抗生物質治療と患者報告症状を比較し、抗生物質処方の減少効果を示唆した。


COPDの急性増悪で入院した患者は、GOLD戦略かCRP戦略(CRP≥50 mg L ^-1 :5mg/dL)のいずれかに基づいて抗生物質を投与するために無作為に割り付けられた。

合計101人の患者がCRP群に、119人がGOLD群に無作為に割り付け。

GOLDグループと比較して、CRPグループの抗生物質による治療を受けた患者は少なかった(31.7%対46.2%、p = 0.028;調整オッズ比(OR)0.178、95%CI 0.077-0.411、p = 0.029)。 30日の治療失敗率はほぼ同じであった(CRP群で44.5%対GOLD群で45.5%、p = 0.881;調整OR 1.146、95%CI 0.649-1.187、p = 0.630)。

次回増悪まで(CRP群で32日、GOLD群で28日、p = 0.713;調整ハザード比0.878、95%CI 0.649-1.187、p = 0.398)。滞在期間は両群で同様(CRP群で7日対GOLD群で6日、p = 0.206)。



30日目には、症状スコア、生活の質または重篤な有害事象における差は検出されなかった。

COPDの重度の急性増悪において抗生物質治療を導くためのバイオマーカーとしてのCRPの使用は、抗生物質治療の有意な減少をもたらす。

本研究では、両群間で有害事象の差は認められなかった。これらの発見の一般化可能性についてはさらなる研究が必要である。

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GOLD戦略；膿性か否かで判断

Treatment of AECOPD usually consists of corticosteroids and bronchodilators. The current GOLD strategy advises to add or withhold antibiotic treatment based upon patient reported sputum purulence. This strategy assumes that both sputum purulence is a good marker of bacterial infection and that the patients’ assessment of sputum colour is reliable. （Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2018. 1-1-2018. 1-3- 2018.）

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慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪はしばしば経験的抗生物質治療の開始を促すが、多くの場合細菌性病原体は検出できず、ウイルスは実際にエピソードの大部分を占めることがある。確かに、集中治療を必要としない増悪時の広範な抗生物質利用の有効性を裏付けるデータは不十分である。本明細書において、細菌感染の患者の個々のリスクに基づいて抗生物質治療を個別化することは、これらの薬剤の賢明で正しい使用を促進し、世界的な健康に対する最も緊急の脅威の1つを軽減するための抗生物質管理努力を改善する大きな可能性を有する。そして抗生物質の乱用に直接つながります。 COPDの急性増悪を伴う患者の全体的な評価および臨床ケアへの細菌感染と相関する宿主反応マーカーの統合は、個々の抗生物質の決定を改善する可能性が高い。 COPDの急性増悪におけるそのような有望な宿主応答マーカーの中で、細菌感染に特異的なマーカーであるプロカルシトニン(PCT)、および高感度のより一般的な炎症マーカーであるC反応性タンパク質(CRP)が最も関心を集めている。 COPDの急性増悪を含む、敗血症および呼吸器感染症の患者において、PCTが臨床症状の同様の解消と共に抗生物質の使用量の有意な減少をもたらすことをいくつかの無作為化試験が確認している。事実、COPD増悪患者1252人の個々のデータに基づくメタアナリシスは、抗生物質投与の有意な減少(72%対43%)および抗生物質曝露の有意な減少(死亡率に差はない)をもたらすPCTガイダンスを見出した。 (4%対3%)または治療失敗のリスク(17%対17%)[3]。それでも、集中治療を必要とするCOPD患者を調査した最近の試験では、抗生物質の使用に対するPCTの有意な効果は報告されておらず、臨床転帰に関してPCTの非劣性は証明できなかった。 CRPはプライマリーケア研究において抗生物質治療を指示するために首尾よく使用されており、観察研究はCRPがPCTと比較してCOPDの急性増悪における直接抗生物質治療に適していることを示唆した。それでも、急性COPD増悪の患者における抗生物質の決定を導くためのCRPの効果を検討している無作為化試験はほぼ不足。

https://erj.ersjournals.com/content/53/5/1900562

スタチンによる脳振盪認知症予防効果？

スタチンが傷害関連の脳浮腫、酸化ストレス、アミロイドタンパク質の凝集、および神経炎症を軽減する可能性があることを示唆され、スタチンによる潜在的な神経保護効果も推測される




Association Between Statin Use and Risk of Dementia After a Concussion
Donald A. Redelmeier,  et al.
JAMANeurology
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2733673

意義：振盪は急性外傷で、慢性の障害に関わる可能性有り、スタチンが神経学的回復改善する可能性有り 

目的：スタチン使用がその後の認知症リスク増加減少するかの関連性検証
デザイン・セッティング・被験者：オンタリオ（カナダ）1993年4月1日〜2013年4月1日登録、フォローアップ2016年3月31日まで、解析日 2014年4月18日〜2019年3月21、被験者は脳振盪診断老齢、重症例(入院必要、先行認知症・せん妄診断、90日内死亡）除外 

暴露：卒中後90日内のスタチン処方 

主要アウトカム：長期認知症発症 

結果：28815名の脳振盪診断(年齢中央値 76歳、女性 61.3%)、7058(24.5%)がスタチン治療、21757(75.5%)はスタチン治療受けず
認知症発症4727名 、フォローアップ平均 3.9年間で、6名中1例の発症に相当
スタチン治療により非使用者より認知症リスク13％減少 (相対リス, 0.87; 95% CI, 0.81-0.93; P < .001)
スタチン使用の認知症リスク減少は多様な患者群で該当するが、他の心血管薬剤使用、経過とともに明確になり、その後のうつ病リスクとは異なり、足首捻挫後の患者では観られない(足首捻挫は対照として用いてるらしい）

 解説

研究者らは、脳震盪後のその後の認知症のリスクの増加または減少がスタチンの使用と相関しているかどうかを確認した。 この大規模な人口ベースの二重コホート研究では、脳震盪を有すると診断された28,815人の被験者が同定され、そのうち7,058人がスタチンを服用し、21,757人が被験者を服用しなかった。 スタチンの使用に関連する認知症のリスクの減少は、様々な患者グループで見られ、他の心血管薬の使用とは無関係に維持され、経時的に強化され、その後の鬱病のリスクとは区別され、 。 この分析では、脳震盪後、高齢者はかなり長期にわたる認知症リスクを有しており、これはスタチン患者のわずかな減少に関連していた。

https://www.mdlinx.com/journal-summaries/statin-concussion-dementia-ankle-sprain-cardiovascular/2019/05/22/7567491/ZZA16C6024405946C6939A6068EEE738F1

AENSCISトライアル：オフェブ強皮症肺への有効性

Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease
Oliver Distler,, et al., for the SENSCIS Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903076

強皮症関連間質性肺病変において、ニンテダニブの対プラシーボ、FVC年次低下軽減

副作用はIPFと同様

強皮症の他の臨床所見への臨床的ベネフィット認めず

(Funded by Boehringer Ingelheim; SENSCIS ClinicalTrials.gov number, NCT02597933.)

軽症持続型喘息の大半は喀痰好酸球低比率で、吸入ステロイドもLAMAも臨床的には反応しない

重症喘息では各種好酸球ターゲットBio治療、軽症でも、"BUD/FOR治療 as needed”という好酸球ターゲット療法への反撃？

Novel START Study：軽症喘息にも　シムビコート as-needed治療

”喘息の半数は好酸球性炎症を有さない”・・・ことに注目

軽症持続型から吸入ステロイドを全例に使用することに関して異議が述べられた


42週間2重盲検交叉トライアル、12歳以上、軽症持続型、295名
モメタゾン、チオトロピウム、プラシーボ
患者を喀痰好酸球比率2％未満、2％以上でカテゴリー化
プライマリアウトカム：トライアル薬剤の一つへの事前設定弁別反応示した喀痰好酸球比率低値患者に於けるモメタゾン反応性をプラシーボとの比較、チオトロピウムとの比較
反応は、導入治療失敗・喘息コントロール日数、FEV1を含む階層化複合アウトカム：　両側P値が0.025未満の場合、統計的有意性とする
セカンダリアウトカム： 痰好酸球高比率と低比率患者における結果の比較


結論

軽症、持続性喘息の多くは喀痰好酸球レベル低く、この群では、モメタゾンもチオトロピウムも、プラシーボと有意な差を認めない。
データだと（喀痰）好酸球低値患者において他の治療と吸入ステロイドを比較する臨床的directive trialのequipoiseが必要という結論になる(Funded by the National Heart, Lung, and Blood Institute; SIENA ClinicalTrials .gov number, NCT02066298.)

Mometasone or Tiotropium in Mild Asthma with a Low Sputum Eosinophil Level
Stephen C. Lazarus, et al., for the National Heart, Lung, and Blood Institute AsthmaNet
N Engl. J. Med.
May 19, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1814917
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1814917

患者の内好酸球比率低率は73％、59％はトライアル薬剤で弁別的反応
プラシーボに比較してモメタゾン、チオトロピウムも有意差認めず

弁別的反応を示した好酸球レベル低値患者においては、モメタゾン良好は57％ (95% 信頼区間l [CI], 48 to 66) 、プラシーボ好反応は43％ (95% CI, 34 to 52) 　P=0.14
一方チオトロピウムへの良好反応は 60%　 (95% CI, 51 to 68)で、プラシーボ　 40% (95% CI, 32 to 49) より良好(p=0.029)

好酸球レベル高値患者群においては、モメタゾン反応性はプラシーボより良好 (74% vs 26%)だが、チオトロピウムの反応性は差認めず(57% vs 43%)

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この試験では、主な結果は、試験薬に対して特異的に異なる反応を示した喀痰好酸球レベルが低い患者(＜2%)において、プラセボと比較してモメタゾン、プラセボと比較してチオトロピウムに対する反応があった。治療の失敗、喘息の管理日数、および1秒の強制呼気量を組み込んだ階層的な複合的結果に従って、反応を決定した。
パネルAは、プラセボと比較した場合の、およびプラセボと比較した場合のチオトロピウムとの比較における、モメタゾンによる治療に対する予め特定された異なる反応を示す。少なくとも1つの試験期間中の反応が別の試験期間中の反応よりも良好にランク付けされた場合、患者は反応が異なると考えられた。モメタゾンとプラセボの比較では、患者の34%がモメタゾンを投与中に喘息管理が良好であり、25%がプラセボを投与中に管理が良好であり、21%が群間差なし、20%がデータなしで群間差なし。チオトロピウムとプラセボの比較では、チオトロピウムを投与している間に36%、プラセボを投与している間に24%に優れていた。22%には群間差がなく、18%に欠損があった。
パネルBは、試験薬剤に対して弁別的反応を示した患者間の主要転帰の統計的比較の結果を示し、0.025未満の2つのP値は統計的有意性を示す。プラセボよりもメタメタゾンに対してより良い反応を示した患者の割合(57%vs 43%、P = 0.14)またはプラセボよりチオトロピウムに対してより優れた反応を示した患者の割合(60)に、グループ間の有意差はありませんでした。

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序文

喘息はheterogenousな疾患で多くの患者は現在治療で反応せず、多くの患者は現在利用可能な治療に対して許容可能な反応を示さず、そのほとんどは好酸球性炎症を標的としている。以前の研究で喘息患者の約半数が吸入グルココルチコイドに対する反応が乏しく、好酸球性気道炎症はubiqutousに存在しているわけではないということが分かってる。
 2％以上の痰好酸球のパーセンテージを持つ患者とは対照的に、1秒間の強制呼気量（FEV1）は、吸入されたグルココルチコイドの使用で増加し、好酸球レベルが低い患者（したがって、好酸球レベルの2つのサブグループは、治療の必要性が異なる2つの異なる表現型の喘息を表す可能性がある。
ガイドラインでは、持続性喘息患者全員に吸入グルココルチコイドの使用を推奨している。約50％の患者で、軽度の持続性喘息は痰好酸球増加症と関連していない可能性があるので、これらの患者が吸入グルココルチコイドの恩恵を受けるかどうかを前向きに判断し、そうでない場合は代替治療を検討することが重要。長時間作用型ベータアゴニスト（LABA）を用いた単剤療法の危険性がそれらの使用を除外したので、対照薬の安全な代替薬としてチオトロピウム、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（LAMA）を考えた。
したがって、Steroids in Eosinophil Negative Asthma (SIENA) 試験では、患者のベースライン時の痰の好酸球レベルに従って、吸入グルココルチコイド（メメタゾン）とチオトロピウムをプラセボと比較した。

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好酸球と関連しないとなると、Neutrophilic asthmaや Pauci-immune Phenotypeなど思いつくが・・・いずれも重症持続型喘息を念頭に置いた考え。確かにこれらの軽症例あって当然だが、それらの軽症例と考えて良いのだろうか？また別のphenotypeが紛れ込んでるのだろうか？


いずれにせよ、自覚症状ACT、客観的肺機能FEV1など改善する経過のうちに（喀痰好酸球と弱・中等度相関する）FeNO低値患者でも後から高値に変化する症例って結構多いんだけど、初診からFeNO低値でICSなど抗炎症治療せずってのも考えものだと思う



Gary W.K. Wong, MD（ Chinese University of Hong Kong）のエディトリアル
将来軽症持続型喘息でもbiomarker-guided 治療の役割が大きくなると述べている。

"Larger trials with adequate power to detect all important asthma outcomes are needed to evaluate whether LAMAs would be an effective alternative for the treatment of persistent asthma in patients who do not have eosinophilic airway inflammation," Wong wrote.

軽症持続型喘息のphenotypeガイド治療のはじまり・・・

Dietary Inflammatory Index高値による総死亡・心血管疾患死亡リスク増加は日本人にもあてはまる

The literature-derived, population-based Dietary Inflammatory Index (DII) was developed as a comprehensive index to assess the effect of dietary factors on 6 inflammatory biomarkers: IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, and CRP.

Designing and developing a literature-derived, population-based dietary inflammatory index. Shivappa N, et al.  Public Health Nutr 2014;17:1689–96.

→　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925198/table/T2/?report=objectonly
Food parameters included in the dietary inflammatory index, inflammatory effect scores, and intake values from the global composite data set; Dietary Inflammatory Index Development Study, Columbia, SC, USA, 2011–2012


食品炎症性指数による総死亡・要因別死亡率への影響


高DIIスコアは、より高いレベルのIL-6、TNF-α、ホモシステイン、およびhs-CRPと関連。　高DIIが、一般集団における結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌などのいくつかの癌による全原因死亡率およびCVD死亡率および死亡のリスク増加と関連など報告があったが、日本人に当てはまるか？

結論〜言えば、DII高値ほど、総死亡率・総心血管疾患死亡率リスク増加と関連


Dietary inflammatory index is associated with risk of all-cause and cardiovascular disease mortality but not with cancer mortality in middle-aged and older Japanese adults
Okada E, et al.
The Journal of Nutrition, nxz085, https://doi.org/10.1093/jn/nxz085




年齢40-79歳の日本人5万8千人被験者：　Japan Collaborative Cohort Study
総死亡、総心血管疾患(CVD)、卒中、冠動脈疾患、総がん、消化器系がん、非がん/非CVD死亡率と Dietary Inflammatory Index (DII) scoreの関連性検討


食物回数アンケートにて、DIIスコアを比検査で計算、19.3年間中央値フォローアップ

全死亡率とCVD死亡率はDIIスコア高値に関連して日本人成人で観察された

Novel START Study：軽症喘息にも シムビコート as-needed治療

軽症喘息：劇的に変化をもたらすか？
Journal Watchなどでも解説されている・・・


Controlled Trial of Budesonide–Formoterol as Needed for Mild Asthma
Richard Beasley, , et al., for the Novel START Study Team
N. Engl. J. Med.  May 19, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1901963
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901963

背景：二重盲検プラシーボランダム化トライアル、ブデソニド・フォルメテロールをas-needed basisで使用することで短時間作用性β２アゴニスト(SABA)使用するより重度喘息のリスクを低減する；リスクはブデソニド維持療法＋as-needed SABAと同様
臨床トライアルからのデータを臨床実践に反映することはベネフィットのあることである

研究方法：　軽症喘息患者の52週間、ランダム化、オープンラベル、平行群、対照化トライアル。3治療群の一つにランダム化割り付け
・　albuterol (100 μg, two inhalations from a pressurized metered-dose inhaler as needed for asthma symptoms) (albuterol group)
・　budesonide (200 μg, one inhalation through a Turbuhaler twice daily) plus as-needed albuterol (budesonide maintenance group)
・　budesonide–formoterol (200 μg of budesonide and 6 μg of formoterol, one inhalation through a Turbuhaler as needed) (budesonide–formoterol group)

吸入を電子モニタリング使用で薬剤使用を計測。プライマリアウトカムは年間喘息急性増悪発生数

結果：　
解析は：ランダム化施行 668/675

年間増悪発生率：budesonide-formeterol群は、albuterol群より低い　(absolute rate, 0.195 vs. 0.400;相対比, 0.49; 95% 信頼区間 [CI], 0.33 to 0.72; P＜0.001)、budesonide維持群からのデータでは有意差認めず　(絶対比, budesonide–formoterol 群　 0.195 vs.  budesonide maintenance 群　0.175; 相対比, 1.12; 95% CI, 0.70 to 1.79; P=0.65)

重度増悪発生数は、budesonide-formeterol群ではalbuterol群(9 vs. 23; 相対リスク, 0.40; 95% CI, 0.18 to 0.86)、budesonide maintenance群 (9 vs. 21; relative risk, 0.44; 95% CI, 0.20 to 0.96)より少ない

吸入budesonide平均使用量(± SD)は、budesonide-formeterol群  107±109 μg per day、budesonide maintenance群  222±113 μg per day

報告された副作用イベントの頻度、種類は以前のトライアルや臨床使用報告と一致

結論：
軽症喘息成人のopen-label trialにおいて、budesonide-formeterol used as neededは、albuterol used as neededより喘息急性増悪予防という観点で優れている。
. (Funded by AstraZeneca and the Health Research Council of New Zealand; Novel START Australian New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12615000999538.)

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軽症喘息から吸入ステロイド必要というのはよく分かるが・・・
bud.-for. as neededというのは臨床家としては抵抗がある
発作時"お好きにお使いください”というのはちょっと・・・

そもそも対照としての"ブデソニド維持療法群”：使用量平均・中央値は 1.1-1.23回程度で、真面目にやってるとは言いがたいのだが、文字通りの維持療法と考えて良いのだろうか？

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解説一部Google翻訳

持続性喘息患者の間で、SYGMA試験は必要に応じて使用されたブデソニド - ホルモテロールが喘息増悪の予防においてブデソニド維持療法と同じくらい効果的であるが吸入グルココルチコイドへの曝露がはるかに低いことを示しました。 SYGMA 1ではブデソニド維持療法、SYGMA 2では25％のばく露を受けた。しかしながら、ブデソニド維持療法を受けた患者の間では、必要に応じてブデソニド - ホルモテロールを受けた患者の間よりも、喘息症状の抑制は依然として良好であった。 SYGMA試験の臨床試験設定において、治療への順守は60〜80％であったことに留意すべきである。現実の環境では、順守ははるかに低い可能性があります。
現実的な臨床診療をよりよく反映するために、Beasleyらは、軽度の間欠性喘息患者および軽度の患者を対象とした非盲検試験（Novel Symbicort Turbuhaler喘息緩和療法（Novel START））を実施しました。持続性喘息（すなわち、患者は、ステップ1またはステップ2の喘息治療に関する全国喘息教育予防プログラムのガイドライン基準を満たしていた）。 52週間の多施設共同研究では、成人は3つの治療のうちの1つに無作為に割り付けられた。喘息症状の軽減に必要なアルブテロール。維持療法としてブデソニド、1日2回200μg、必要に応じてアルブテロール。症状の緩和に必要な場合はブデソニド - ホルモテロール。主な結果は喘息増悪の年率化率でした。副次評価項目には、ACQ-5（前の週の喘息症状を評価するACQ-5、より大きい障害を示す）、治療中FEV1、吐き出された一酸化窒素の割合（Feno）、および重度の増悪の数（重度の増悪は、少なくとも3日間の全身性グルココルチコイド治療の処方または全身的グルココルチコイド治療をもたらす緊急診察の受診につながる喘息の悪化と定義される）。必要に応じてブデソニド - ホルモテロール（0.195）を投与された患者の年間の患者1人当たりの全体的な増悪率は、必要に応じてアルブテロール（0.400）を投与された患者のそれよりも有意に低く、有意差は認められませんでした。メンテナンスブデソニド（0.175）を受けた。ブデソニドによる維持療法は、喘息症状の管理に必要に応じて使用されるブデソニド - ホルモテロールよりも優れていました。これは、メンテナンスブデソニドを受けた患者のACQ-5のスコアが低いことを反映しています。 。さらに、中央値のフェノ値は、必要に応じてアルブテロールを投与された患者よりも、維持されたブデソニドを投与された患者および必要に応じてブデソニド - ホルモテロールを投与された患者の両方で低かった。必要に応じてブデソニド - ホルモテロール。この試験の結果は、SYGMA試験の結果と合わせて、必要に応じて使用されるブデソニド - ホルモテロールが、軽度の喘息患者に対する維持型ブデソニド維持療法の許容可能な代替療法であるという説得力のある証拠を提供します。

GOLD science committee report 2019

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019
Dave Singh,  et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1900164; DOI: 10.1183/13993003.00164-2019
https://erj.ersjournals.com/content/53/5/1802161


序文：

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、その病態生理学および臨床症状に寄与する多くの異なる構成要素およびメカニズムを伴う複雑な状態である。 "Precision medicine"は、薬理学的治療を最適化し、副作用の可能性と比較して治療上の利益を最大化することを可能にするために、各個人に関するすべての関連する臨床的、遺伝的および生物学的情報を統合する患者特有のアプローチ。例えば、組み合わせを含む吸入コルチコステロイド(ICS)のランダム化比較試験(RCT)が一貫してICS成分の臨床的有益性をグループごとに実証している一方で、効果の存在と規模は個人間で大きく異なる。さらに、COPDにおけるICS使用の長期的な副作用、特に肺炎だけでなく骨粗鬆症、糖尿病、結核および非結核性抗酸菌感染症についての懸念もある。
好酸球性気道炎症は、COPD患者のサブセットに見られる。短期間の臨床試験では、安定したCOPD患者における痰の好酸球数が多いほど、コルチコステロイドに対する肺機能の反応が大きいことが予測されることが示されてる。好酸球の好中球測定は、ほとんどの施設で広く利用できるわけではないため、日常の臨床診療での使用が制限され、患者は分析のために適切なサンプルを常に提供することができない。血中好酸球測定は、COPD患者における好酸球性気道炎症を反映する代替バイオマーカー。最近の臨床試験では、血中好酸球数がCOPD患者におけるICSの有効性と関連していることが示されており、ICSによる治療の有益性がより高い個体を同定するためのこのバイオマーカーの使用を示唆する。これは、適切な気管支拡張薬治療にもかかわらず、増悪の病歴を有するCOPD患者においてより正確にICS治療を標的にする機会を臨床診療において提供する。
慢性閉塞性肺疾患の管理のための世界的イニシアチブ(GOLD)2017戦略文書では、COPDの初期診断後に症状と増悪リスクに基づく評価(ABCD分類)を実施することが推奨されていた。ABCDグルーピングは、臨床特性に基づいて薬理学的管理へのより個別化されたアプローチを容易にするように設計されており、初期治療およびその後の各グループに対するフォローアップに対する異なる推奨を伴っていた。これらの治療アルゴリズムは、初診時に治療未経験者に比較的容易に適用することができるが、すでに維持療法を受けている患者では、フォローアップ中にその使用がより問題になる。重要な問題の1つは、個人に適用されるグループ分けが時間とともに変化する可能性があるということで、治療に対する積極的な反応または疾患の悪化のいずれかを反映している可能性がある。可能性のある解決策は、最初の治療にのみABCDを使用し、追跡調査中で治療を既に受けているCOPD患者の薬理学的管理を導くために異なるシステムを使用すること。
増悪予防に焦点を当てた最近の大規模ランダム化比較試験(RCT)は、ICSと長時間作用型気管支拡張薬の治療効果に関する重要な新しい情報を提供している。このレポートはCOPD患者におけるバイオマーカーとしての血液好酸球の証拠のGOLD科学委員会の解釈と増悪予防に関する最近のRCT証拠を説明する。我々は、この情報がGOLD 2019勧告にどのように組み込まれたかを説明しており、これは初期およびフォローアップの薬理学的管理に関してより明確にするためのものである。

Initial and follow up pharmacological management; more clarity needed in GOLD

GOLD 2017の薬理学的治療の推奨事項は、診断時の患者のABCD分類に基づいている。このシステムを使用して初期治療計画を決定することは比較的簡単である。初期治療後の次のステップを決定するための関連するアルゴリズムに従うことは、前の治療に対する臨床反応の知識を必要とし、それは現在の計画を拡大するか、切り替えるか、縮小するか、維持するかを導く。 GOLD 2017治療アルゴリズムがCOPDに初めて適用されると、以前の治療に対する反応に関するこれらの重要な詳細が失われる可能性がある。
すでに維持吸入治療を受けている患者。さらに、以前の治療に対する有益な反応はGOLD ABCD群の変化につながる可能性があり、臨床医はこの変化がその後の有益な薬理学的治療の中止につながるかどうかについて混乱する可能性がある。 COPD患者は時間とともに彼らのGOLDグループを変えることができ、そしてそのような状況でそれがABCDシステムがどのように使われるべきであるかは不明。
GOLD 2019でも適切な初期薬理学的治療法を決定するためにABCDグループを保持している。しかし、GOLD 2019では、ABCDグループはすでに維持療法を受けている患者には使用すべきではないと述べている。そのような患者に対してより明確な推奨をするために、追跡調査中の薬理学的管理のために異なる治療経路が構築されている。症状（呼吸困難および運動制限）および急性増悪は依然として治療の焦点であり、そしてこれらの治療可能な特徴のそれぞれについて別々のアルゴリズムがある。

臨床医はその時点でさらに効果的な治療を必要とする優勢な形質を決定し、そして関連するアルゴリズムを使用する必要があります。増悪アルゴリズムは症状と増悪の両方を患っている患者に使用されるべきである。患者は、彼らの現在の治療、および利用されている治療の段階的拡大、切り替えまたは段階的縮小の推奨に従って、関連するアルゴリズム内に配置されるべきである。両方の追跡治療アルゴリズムは、全ての以前の治療の可能性を網羅するために、現在利用可能なすべての吸入単剤療法および併用治療クラスを含む。これが、なぜICS / LABAが呼吸困難のアルゴリズムに含まれるのかを説明している。呼吸困難の治療法としては推奨されてない（この治療に向かってのエスカレーションの矢印はない）が、現在ICS / LABAで治療されていて、さらなる治療を必要とする呼吸困難がある患者に含まれいる。同様に、LABAまたはLAMAは、これらの以前の治療法の可能性の両方をカバーするために各アルゴリズムの最上部に記載されている。これらの経路は患者が必要に応じて一方から他方に切り替えることができるように構築されているので、使用するのに最も適切な治療アルゴリズムは各診療所訪問で再評価されるべき。
呼吸困難のアルゴリズムは、息切れのために追加の長時間作用型気管支拡張薬治療を使用したエスカレーションを推奨し、異なる形式ではあるがGOLD 2017レポートの推奨に厳密に従っている。デュアル気管支拡張薬またはトリプルコンビネーションですでに治療されている呼吸困難の患者のために、分子または吸入装置を切り替えるオプションが追加された、そして心不全と肺高血圧のような呼吸困難の他の考えられる原因を調査する注意がある。肺リハビリテーションを含む非薬理学的管理アプローチもまた考慮されるべきである。増悪経路の推奨は、バイオマーカーとしての血中好酸球の取り込みおよびRCTからの最近の証拠により、科学的内容および形式の両方においてGOLD 2017報告とは異なる。

The evidence for blood eosinophils as a biomarker in COPD
Relationship of blood to lung eosinophils

気管支鏡・喀痰サンプリング所見から、特定のCOPD患者に於ける好酸球数増加の存在は、気道中のこれらの細胞数増加による"eosinophilic COPD"サブグループの存在概念を後押ししている。血中・喀痰中好酸球数の統計学的相関がCOPD患者では存在するが、相関性は中等〜軽度。しかし、喀痰好酸球数は、inter-sample変動があり、　好酸球性肺炎症の “gold standard” biomarkerと見なすべきではない。好酸球数増加は肺組織サンプルの好酸球数増加と相関し、reticular基底膜肥厚増加(上皮下線維化)を含む病理的所見と関連

Variability of blood eosinophils

血中好酸球に関与しうる要素は敗血症、経口ステロイドで減少させる可能性あり、好酸球数反復測定のintra-class correlation coefficient (ICC)は1年時点で 0.64(n=17,724)で経口ステロイド and/or 合併急性増悪を除外した場合、0.70へ増加し関与していることがわかり、2年次は 0.87(n=59)となり、3年次は 0.57(n=1483)となる。ICC値の解釈は excellent (0.75)、 fair to good (0.40-0.75)、poor (<0 .40="" 0.59="" 0.70-0.72="" color="#ff0000" font="" icc="">他の疾患管理の通常バイオマーカーに匹敵するfair to goodあるいはexcellent カテゴリーなのだ。

事前取り決め閾値を横断する患者数の経時的解析では低閾値で良好な安定性をしめす。　閾値　＜150　好酸球/ μLを使用すると、6ヶ月、2年超で各々87および86%で安定。これより高い閾値ではより大きな変動性を認めた。 細胞 340/μLを使用した場合、安定性は6ヶ月で85%、2年で62%であった。複数回の検査(少なくとも3回の測定)で観察された変動性は好酸球数が多いほど大きくる。最初の血中好酸球数≧150細胞/μLの88%が、その後の平均値≧150を有した。細胞/μL、最初の計数≧300細胞/μLについては、このレベルを上回るその後の平均との割合は68%であった。 300を超える好酸球/μLの閾値では、観察コホートは、1または2年の追跡調査後に値の15.8%、19%および20%が常にこのレベルを上回り、単一の測定での割合がより高いと報告している。血中好酸球の閾値以上または以下で特定されたCOPD患者の割合はgeographical変数の影響を受ける可能性がある。

Blood eosinophils and ICS response

RCTの事後分析および事前に特定された分析により、無作為化前に測定された血中好酸球数とICS効果との関係が評価されています。 これらの研究からの証拠は治療の比較に従って再検討されます。 特に明記しない限り、これらすべての試験の選択基準は、前年に1回以上の中等度または重度の増悪があることを患者に要求しており、試験は少なくとも1年間の期間であった。

ICS/LABA versus LABA

ICS / LABAとLABAを比較したRCTの3つの事後分析では、すべて同様の結果が得られました。血中好酸球数と増悪予防に対するICSの効果との間には継続的な関係があり、好酸球数が多いほど薬物応答が高いと予測された。最大の分析(n = 4528)ではデータモデリングを使用して、好酸球100個/μL未満ではICSの利点は観察されず、より高い数での効果はより大きくなった(そして臨床的に関連性が高い)。この分析および他の分析における> 300細胞/ μLでの治療効果は、約50%の増悪率の減少であった。データモデリング分析はまた、FEV1および生活の質に関してより高い血中好酸球数でより大きなICS効果を示した。
単一の血中好酸球閾値を用いたICS / LABAとLABAを比較した他の研究の事後分析はあまり有益ではなかった。好酸球閾値がICS反応の大きさの違いを反映していると思われるため、単一の好酸球閾値を用いてCOPD集団を「レスポンダー」と「非レスポンダー」を定義することは非常に単純です。比較的大きな効果が300細胞/μL以上で観察される一方で、効果はほとんどまたはまったくありません(図3)。これは、x軸が血中好酸球数であることを除いて、x軸を薬物濃度、y軸を薬物反応とする古典的な薬理学的用量反応曲線と同様である。

Triple therapy studies (LABA/LAMA/ICS fixed combination)

TRIBUTE試験では、血中好酸球患者の増悪率の低下に対して、LAMA / LABA(グリコピロレート/インダカテロール)と比較した3剤併用療法(ベクロメタゾンジプロピオネート/ホルモテロール/グリコピロレート)の効果が2%以上(20%) 2%未満と比較した場合の差、p = 0.029(6%、p = 0.68)。統計学的に有意な利益はこの閾値を超えて達成されなかったが、≧200細胞/ μLを用いて数値的に同様の結果が得られた(p = 0.057)。
IMPACT試験では、前年にFEV1が50%未満で1以上の中等度または重度の増悪、または前年度にFEV1が50%〜80%および2度以上または1つの重度の増悪を示した患者が登録された　これらの選択基準は、比較的高い増悪リスクのある集団を登録した。前年度は、54%が2回以上の中程度または重度の増悪、26%が1回以上の重度の増悪でした。 LAMA / LABA(ウメクリジニウム/ビランテロール)よりも3剤併用療法(フルチカゾンフロエート/ビランテロール/ウメクリジニウム)を支持する年間増悪率に25%の治療差があった。事前設定分析は、150好酸球/μL以上で32%の治療差(p＜0.001)、一方この閾値未満では治療差は少なかったが、tripleで治療効果有意(12%; p=0.034)

ICS/LABA versus LABA/LAMA

FLAME試験は、LAMA / LABA(グリコピロレート/インダカテロール)がICS / LABA(フルチカゾンプロピオネート/サルメテロール)よりも増悪率の低下に対して17%大きい効果を有することを示した。 2%好酸球閾値を用いた予め特定された分析は、この閾値の上または下の治療効果に差がないことを示した。 3つのサブグループ(<150 150="" 300="" 600="" cells="" laba="" lama="" p="" u="">血中好酸球とICS効果との間の連続的な関係の概念は支持しており、血中好酸球数が少ないほどICS効果は低下している。この研究では、前年の増悪歴が2回以上の患者の割合は限られていたが(約20%)、前回の増悪歴は治療の違いに影響を与えなかった。

IMPACT試験では、ICS / LABA(フルチカゾンフロエート/ビランテロール)とLAMA / LABAを比較。 ICS / LABAは、全人口の増悪予防に対して10%の効果があり。　治療の違いは血中好酸球数に依存し、LAMA / LABAは150細胞/μL未満でより大きな効果を示したが、ICS / LABAはこの閾値を超えるとより大きな効果を示した。これらの結果は、どの好酸球閾値またはサブグループ分析においてもICS / LABAがLAMA / LABAよりも優れていなかったFLAMEとは大きく異なる。
これらの研究の主な違いは登録患者の急性増悪リスクの違いで、FLAME試験被験者の大多数は前年に急性増悪1回経験者で、一方、IMPACT試験ではそれよりリスクが高いためリスクの高い患者でICSを含む合剤の効果が高かったことが示唆された。FLAMEでは喘息既往除外され、IMPACTでは喘息既往症例が含まれた。ICS治療効果に影響を与えた可能性がある。run-in治療期間においてFLAME研究ではtiotropium単独が投与され、IMPACTでは自身の吸入療法継続許可されていた。これらが結果に影響を与えたはずで、ICS必要な患者が存在し、FLAME run-in期間中に脱落した可能性有り。

ICS step-down studies

WISDOM試験は、3剤併用療法からのICSの段階的な中止を評価した。　WISDOMの2つの事後分析は、より高い血中好酸球数（300細胞/μL以上）でのICS離脱の重大な有害作用を示しています。これらの分析のうちの1つは、2以上の増悪の既往歴を有する患者においてより大きな有害作用を示し、より高い増悪リスクのある個人におけるより大きなICS作用の概念を支持している。
SUNSET試験では、少なくとも6ヵ月間すでに3剤併用療法を受けていた前年に0または1の増悪（それぞれ66％および34％）の患者が登録されました。　  ICS離脱は、300好酸球/μL以下で良好な耐容性を示したが、300好酸球/μL以上の患者では臨床的悪化（より大きな肺機能喪失）およびより悪化が観察された。

Other clinical trials

INSPIRE試験の事後分析では、2%および200細胞/μLの閾値を用いた場合のICS/LABAとLAMAとの間の有意差は示されなかったが、他の閾値は調査されなかった。10件の研究を組み合わせた分析では、ICSの使用とは無関係に、好酸球患者では肺炎リスクが2%未満であることが示されました。 1.62)
臨床試験では、血中好酸球数が増悪中にどの患者が経口コルチコステロイド治療の恩恵を受けるかを予測できることが報告されています。 これらのデータは、急性増悪管理を指示するのに役立つかもしれませんが、ICSを含むコンビネーション吸入器の使用を指示するのを助けるために血液好酸球の使用を支持するものではありません

Summary; blood eosinophils and ICS response

検討された臨床的エビデンスには、サンプル数が少ないサブグループ分析が含まれています。そのような場合、統計的有意性のためにp値に焦点を合わせることはあまり適切ではないかもしれません。ただし、効果の大きさの大きさと研究間のデータの一貫性は重要な検討事項になります。増悪のリスクが高いCOPD患者で実施されたRCTの結果の一貫したパターンが浮上しており、好酸球数の減少は増悪予防に関してICSの有益性が低いかまたはないことを予測することを示している。最大のICS効果は300個以上の好酸球/μLで一貫して観察された。したがって、<100 br="">FLAME試験とIMPACT試験で二重併用治療を比較した場合に観察された異なる結果は、ICSがより高い増悪リスク集団においてより明白な有益性を有することを強調している。これは、血中好酸球数および閾値の解釈に影響を与えます。前年に1回の中等度の増悪を示した患者を対象とした場合のFLAMEの結果は、LAMA/LABAが一般的に好ましい治療法であることを示しているが、ICS/LABAは300細胞/μL以上の好酸球患者にはより効果的な治療法となる。リスクの高い患者(中等度の増悪が2回以上または重度の増悪が1回以上)では、LABA/LAMAよりもICS/LABAの利点が低い血中好酸球数でも存在することが実証された。好酸球数が多いほど好ましいが、好酸球>100μL/μLのリスクがある。
1つの増悪を予防するための治療必要数(NNT)(事象に基づくNNT)は根底にある増悪率に依存し、IMPACTの結果から概算されています。 LAMA/LABA(増悪率の25%の減少が観察された)と比較して、3剤併用療法による1回の増悪を予防するNNTは3〜4の間にあると推定される。これらの事象に基づくNNTは血中好酸球数とともに変化し、より大きなICS効果が観察されたより高い好酸球数ではより低くなる。イベントベースのNNTは比較者の増悪率に依存しているため、集団の増悪リスクに応じて変化する。
TRIBUTE試験の母集団は、IMPACT母集団と比較して過去1年の歴史に反映されているように増悪リスクが低く、その結果、試験中に増悪率の低下が観察され、増悪に対する3剤併用療法とLAMA/LABAの差は15%でしたレートの引き下げこの研究のイベントベースのNNT計算は、11〜12(3)の間にある値を推定し、より高い好酸球数ではより低い数が予想される。
IMPACTおよびTRIBUTEについての人に基づくNNT(すなわち、患者を増悪させるため)は、LAMA/LABAに対して三重療法についてそれぞれ25および50であると推定されている。これらのNNTの推定値は、増悪リスクが増悪予防に対するICSの影響の大きさに影響を与えることを強調してる。
血中好酸球は、2型サイトカインおよび網状基底膜肥厚などの気道好酸球数および好酸球関連気道炎症の末梢バイオマーカーである。
COPD RCTで報告されたICSの臨床上の利点は、以下から生じるものではありません。血中好酸球数の抑制、しかしおそらく血中好酸球数の増加に関連する気道炎症の1つまたは複数の構成要素に対する薬理学的効果によるものである。
全体的に見て、現在の証拠は、増悪リスクと血中好酸球数の個々の評価を組み合わせて、ICSを含む組み合わせで臨床的利益の可能性を予測することができることを示している。。これは、副作用、特に肺炎、結核菌・非定型抗酸菌感染症、骨粗鬆症、糖尿病および白内障のリスクの個別評価と組み合わせるべき。

Relationship of blood eosinophils to clinical characteristics

コホート研究では、血中好酸球数が増悪率などの臨床的特徴と関連しているかどうかが調査されている。結果は様々であり、悪化について否定的および肯定的な発見が報告されている。
COPDGeneとECLIPSEの横断面(ベースライン時)および前向きデータの両者を用いた最近の報告では、300/μl以上の好酸球が増悪リスクの増加と関連していることを示し、急性増悪リスクが高い前年2回以上増悪経験者では特に明確である。急性増悪リスク、病歴による聞き取り重視で、これらコホートは影響をうけると強調。 　また、COPDにおける血中好酸球数の増加は、喘息COPDオーバーラップ(ACO)との重なりが少数であったため、ACOと同じではないこともこの研究は示した。さらに、増悪歴のあるCOPD患者におけるICS / LABA対LABAの臨床試験では、ICSの使用により好酸球が多い患者の増悪率が低下することが示され、好酸球数と増悪率の関係はICSなしでのみ見られた。全体として、ICS治療効果と臨床的増悪リスクの交絡因子は、研究間の不均一性の原因となっています。これらの矛盾するデータにより、一般的なCOPD集団における増悪リスクまたは他の臨床転帰を予測するためのバイオマーカーとしての血中好酸球の使用を支持しない。

New evidence from clinical trials

トリプル療法とLAMA / LABAを比較したTRIBUTEとIMPACTの研究は、トリプル療法のICS成分が増悪(それぞれ15%と25%の増悪率の減少)と生活の質に及ぼす有益な効果の証拠を初めて提供した。
IMPACTはまた、二重併用の比較についてFLAMEとは異なる結果を報告していますが、これはすでに述べたように主に研究集団の増悪リスクが異なることに起因する。  TRIBUTEとIMPACTの研究からのこれらの結果は、LAMA/LABAからトリプルセラピーへとエスカレートするというGOLD 2017の推奨を支持する証拠を提供している。これとは対照的に、二重組み合わせに関する状況は、より複雑であることが示されている。二重併用の相対的な有効性は、増悪リスク(したがって増悪歴に関する研究の充実)と血中好酸球数の両方の影響を受けるためである。
DYNAGITO試験では、1年以上に増悪した患者の増悪予防に対するLAMA/LABA(チオトロピウム/オロダテロール)とLAMA(チオトロピウム)の効果を比較した(n = 7880)。LAMA/LABAに有利な増悪率のわずか7%(p = 0.0498)の減少が観察されたが、これは有意性について設定された先験的レベル(0.01)を満たさなかった。
唯一の類似の以前の研究はSPARKであり、それはLAMA/LABA(グリコピロレート/インダカテロール)がグリコピロレート(主要転帰)に対して12%(p = 0.038)および10%(p = 0.096)対中等度から重度の悪化を減らすことを示した。チオトロピウム
全体として、DYNAGITOとSPARKは、増悪予防に対する二重気管支拡張薬療法のLABA成分のマイナーな追加効果を示している。

Implementing new evidence into GOLD 2019

COPDの大規模RCTは通常のpopulationで行われ、大多数は維持療法をすでに受けていた対象。小規模では治療naive患者で薬物介入評価デザインされた特異的なのは少数。GOLD推奨は既知エビデンスに基づくが、これら推奨は治療naiveでの直接検証はなされておらず限界がある。
naive COPD患者の新規RCTがないため、GOLD 2019初期治療推奨はGOLD 2017とほぼ類似している。GOLD Dは例外で２つのカギとなる変化があり、１）好酸球300以上/μLでICS/LABA治療の指標で、閾値はICS治療からのベネフィット尤度高患者を同定するもの
リアルワールド臨床実践データの後顧的解析でこの推奨を支持している；好酸球　300/μL以上症例では、ICS/LABAの急性増悪一次予防効果はLAMA治療より大きいが、閾値未満ではその効果はない。　２）LAMA/LABAはGOLD 2017治療として優先され開始するというboxは新しいエビデンス（LAMAよりLAMA/LABAの効果の程度が予測より小さかったというエビデンス：DYNAGITO）で除かれた。そして、ICS/LABAはLAMA/LABAより治療効果が特定の患者に存在するということも理由（IMPACT)。
RCTで、LAMA/LABAの効果はLAMA単剤より症状、QoLで優越であった。ゆえに、LABA/LAMAを高度有症状者で1st line実践的推奨となった

Follow-up pharmacological management

呼吸困難対応pathwayは、Gropu BとDでは、GLD2017とにほぼ追随し、症状コントロールに長時間作用気管支拡張剤追加。急性増悪対応pathwayでは非常に異なっている。急性増悪リスクと血中好酸球数のintegrationで併用吸入使用に関する推奨へ影響する。
The dyspnoea pathway (Figure 2) closely follows the GOLD 2017
長時間作用気管支拡張剤単剤からICS/LABAもしくはLAMA/LABAへのescalationに関し、閾値 血中好酸球数 300以上 /μLを、急性増悪予防のために追加治療が必要な全COPD患者に使用しICS/LABAを好む選択のため使用。
閾値をより低下(血中好酸球 ＞100/μL)は、高度急性増悪リスク（直前１年間に、中等度急性増悪2回以上もしくは重度急性増悪１回以上）で、ICS/LABA使用を支持するために使用し、ICSはこのような高度リスク患者で効果がより大きいと判断。
GOLD 2019レポートは、"consider"という用語を用いるのは、血中好酸球数に関しての治療推奨を作成するにあたって以下の２つの理由である　；第一に、このバイオマーカーは、ICS治療が有益かどうか、また、効果の大きさに関してある程度の確率（確実性ではない）を提供します。 第二に、副作用の危険性を含む他の臨床的特徴も個々に考慮しなければならないから。

急性増悪状態にありLAMA / LABAをすでに服用している患者では、トリプル療法に拡大したときに臨床的利益を達成する可能性がより高い個人を特定するために　＞ 100好酸球/μlの閾値を提案。
血中好酸球数とICSベネフィットとの間の関係の継続的な性質は、増悪に対する影響の大きさがより高い好酸球数、特に300以上の好酸球/μlでより大きくなることを意味する。 <100 br="" l="">
ICSの中止に関しては、3剤併用療法からLAMA / LABAへのde-escalation、またはICS / LABAからLAMA / LABAへの切り替えによるアドバイスを提供
これを考慮することができるときの一般的な臨床シナリオは
（１）肺炎の可能性や影響などの副作用に関する懸念。
（２）不適切な最初の適応症（例、患者に増悪歴はなく、ICSは症状を管理するために処方された）。
（３）ICSへの対応の欠如。 ICSの中止は、有害作用の最大の可能性が300以上の好酸球/μlの患者にあることを示す証拠とともに、注意深く監視されるべき。
薬理学的管理のセクションに重要な追加は管理サイクルであり、これは吸入技術と順守の評価が続く症状と悪化のプロセス、ならびに肺リハビリテーションと自己管理教育を含む非薬理学的アプローチを記述する。併存疾患の評価、治療、および追跡も、管理サイクル全体を通して考慮する必要があります。これは、薬理学的治療を調整するかどうかを決定する前に評価されるべき多くの要因のより広い全体像を提供する。

結論

GOLD 2019への変更は、従来のGOLDレポートで提唱されていたCOPD管理へのより個別化が進められたアプローチへの方向変更というのではなく、最近の証拠に基づく進化を反映している。症状の管理と増悪リスクの軽減への焦点は変わらない。臨床医がICSを使用することの利点とリスクに関する決定をより適切に管理できるように、血中好酸球が追加された。血中好酸球は有益性の可能性に関する情報を提供し、この情報の解釈は高い増悪リスクのある患者においてより明確になる。 ICSを含む併用療法の使用に関する臨床上の決定は、好酸球バイオマーカー情報に裏付けられた増悪リスクに焦点を合わせ、各個人の副作用リスクを評価しなければならない。
GOLD 2019薬理学的治療の推奨事項は、証拠がこれらが有効な選択肢であることを示しているので、しばしば複数の選択を提供する。各状況においてただ１つの治療選択肢を推奨することの単純さとは対照的に、これは意思決定の複雑さを生み出す。しかしながら、COPD患者の異質性は、治療の推奨とアルゴリズムが、個々の臨床的特徴と各患者のニーズ、そしてヘルスケアシステム間の違いに対する柔軟性を考慮に入れるべきであることを意味します。 GOLD 2019は、この文脈において柔軟性を提供しようとしており、異なる治療法の選択を可能にし、また臨床医が選択するのを助けるためのフレームワークを提供しています。最も議論が多く複雑な分野は、悪化を防ぐための組み合わせ吸入器の使用です。最近の臨床的証拠は、これらの組み合わせ吸入器のそれぞれが、臨床的特徴および血液バイオマーカーを使用して同定され得るいくつかの患者において最適な治療と見なされ得ることを示す。 ＣＯＰＤ薬理学的治療の個別化は、ＦＥＶ１が薬理学的管理を導いた日以来、著しく進歩した。

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GOLD2019の解説ということになるが　訳分からん

そもそもバックグラウンドが異なり、トライアル・プロトコールが異なるものをまとめるって事に無理があるのでは・・・

仮説に基づく診断指針ということで利用はするが・・・