2019年8月13日火曜日
NHKをぶっつぶせ！：ガッテン推奨の膵癌検診に関わらずUSPSTFはagainst moderate-high certaintyにてagainst推奨
US Preventive Services Task Force Recommendation Statement
Screening for Pancreatic Cancer
US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement
JAMA. 2019;322(5):438-444. doi:10.1001/jama.2019.10232
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2740727
研究著者：米国予防サービス特別調査委員会（USPSTF）
対象読者と目標声明：腫瘍医、胃腸病専門医、病理学者、放射線科医、病院医、プライマリケア医、かかりつけ医
目標は、無症候性成人の膵臓癌のスクリーニングに対する2004 USPSTF勧告を更新
解決された質問： USPSTFは、無症候性成人の膵臓癌のスクリーニングを推奨していますか？
研究の概要と展望：
無症状成人膵癌検診に関し、賛成・反対の新規エビデンスレビューについて、USPSTFは改め、該当者に対する疾患検診に関して、2004年にあった以前の推奨である、against"D"推奨を再確認した
D gradeはこのサービスに関しagainstを推奨し、これは、“総量としてのベネフィットをもたらさず、ベネフィットを上回る有害性があり”、"中等〜高度”の確からしさがある
NHKをぶっつぶせ！
試さなくなったNHK ガッテン！に要注意。エコーですい臓がん超早期発見というけど専門家は有害と指摘
https://blogs.itmedia.co.jp/sakamoto/2018/10/nhk-Cancer-%20Gattenn.html
この番組では、以前、経口減感作薬剤を知見段階で紹介してた“馬鹿”がいたが、あの医者の処分はどうしたんだ？
そもそも“どろどろ”起源の番組 この番組をまずはぶっ潰すべき
NHK恒例の勇み足：治験中の治療法（NIRS）を“確かな治療法”として放送するらしい
https://kaigyoi.blogspot.com/2012/02/nhknirs.html
山本病院詐欺事件：おそまつなNHKの医学的認識 これで公共放送と言えるのか？2009年 07月 04日
https://intmed.exblog.jp/8557879/
ＮＨＫ ためしてガッテンの新薬過剰宣伝2010年 12月 21日
https://intmed.exblog.jp/11756698/
｢奇蹟の詩人｣放置のNHKはぶっ潰した方が良い
2019年8月10日土曜日
認知症発症に関わるライフスタイルと遺伝子リスク
”予防・治療に関連する基礎研究を強化すると共に、予防に関するエビデンスの収集の推進”というのが日本の施策にも提言されているようだ
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/ninchisho_kaigi/yusikisha_dai2/siryou2.pdf
若年発症認知症の一部は原因遺伝子明確なものがあり早期の研究進展が望まれる
一方、一般的な高齢発症認知症は遺伝的要素としてpolygenicであり、さらにはライフスタイルの影響あり、遺伝的影響が希釈化あるいは濃縮化する可能性がある
Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia
Ilianna Lourida, et al.
JAMA. 2019;322(5):430-437. doi:10.1001/jama.2019.9879
意義 遺伝的要素は認知症リスクを増加させるが、これはライフスタイルによりどれほどoffsetできるかは不明
目的 健康的ライフスタイルは遺伝的リスクにかかわらず認知症リスク低下と関連するか？
デザイン、セッティング、被験者 後顧的コホート研究でヨーロッパ民族60歳以上成人でベースラインで認知機能異常や認知症を有さない成人
UK Biobank study （2006年から2010年からフォローアップ 2016 or 2017年まで）
暴露 polygenic risk score：低(最小5分位)、中間(2-4位置の5分位)、高(最大5分位)リスク影後李、加重健康ライフスタイルスコア（現行喫煙なし、定期的身体活動、健康食、中等アルコール摂取を良好、中間、不良ライフスタイル分け）
主要アウトカムと測定項目 全原因認知症(入院・死亡記録確認)
結果 196,383名(平均{SD]年齢 , 65[2.9]歳、女性 52.7%)、フォローアップ 1,545,433人年(中央IQR フォローアップ 8.0[7.4-8.6]年間]
全体でライフスタイル 良好 68.1%、中間 23.6%、不良 8.2%
polygenic risk scoreに関し、20％が高リスクスコア、60% が中間リスクスコア、20％が低リスクスコア
高遺伝リスク 発症 1.23% (95% CI, 1.13%-1.35%) vs 低遺伝リスク 0.63% (95% CI, 0.56%-0.71%) (補正ハザード比, 1.91 [95% CI, 1.64-2.23])
高遺伝リスク＆不良ライフスタイル 認知症発症 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) vs 低遺伝リスク＆良好ライフスタイル 発症 0.56% (95% CI, 0.48%-0.66%) (ハザード比, 2.83 [95% CI, 2.09-3.83])
遺伝リスク、ライフスタイル要素の有意相互相関認めず (P = .99)
高遺伝リスク被験者中、良好ライフスタイル発症 1.13% (95% CI, 1.01%-1.26%) vs 不良ライフスタイル 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) (ハザード比, 0.68 [95% CI, 0.51-0.90]).
結論と知見 認知障害・認知症なし高齢成人において、不良ライフスタイル＆高遺伝リスクは有意に認知症リスク増加と関連する
良好なライフスタイルは高遺伝子リスクを有する被験者において認知症リスク低下と関連する
遺伝的要素とライフスタイル要素がアルツハイマー病や他の認知症タイプでも一定の役割を果たす。amyloid precursor protein(APP; OMIM;104760)、presenilin 1 (PSEN1; OMIM:1-4311)、presenilin 2(PSEN2: OMIM:600769)遺伝子は若年アルツハイマー病の原因だが極限られた比率。多くの認知症では多遺伝子リスク要素で、ε4 allele(APOE; OMIM; 107741)が知られている。欧州民族での老年発症アルツハイマー病の多数リスクallele複合スコアが定量的に検討されている
遺伝子スコア：
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/ninchisho_kaigi/yusikisha_dai2/siryou2.pdf
若年発症認知症の一部は原因遺伝子明確なものがあり早期の研究進展が望まれる
一方、一般的な高齢発症認知症は遺伝的要素としてpolygenicであり、さらにはライフスタイルの影響あり、遺伝的影響が希釈化あるいは濃縮化する可能性がある
Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia
Ilianna Lourida, et al.
JAMA. 2019;322(5):430-437. doi:10.1001/jama.2019.9879
意義 遺伝的要素は認知症リスクを増加させるが、これはライフスタイルによりどれほどoffsetできるかは不明
目的 健康的ライフスタイルは遺伝的リスクにかかわらず認知症リスク低下と関連するか？
デザイン、セッティング、被験者 後顧的コホート研究でヨーロッパ民族60歳以上成人でベースラインで認知機能異常や認知症を有さない成人
UK Biobank study （2006年から2010年からフォローアップ 2016 or 2017年まで）
暴露 polygenic risk score：低(最小5分位)、中間(2-4位置の5分位)、高(最大5分位)リスク影後李、加重健康ライフスタイルスコア（現行喫煙なし、定期的身体活動、健康食、中等アルコール摂取を良好、中間、不良ライフスタイル分け）
主要アウトカムと測定項目 全原因認知症(入院・死亡記録確認)
結果 196,383名(平均{SD]年齢 , 65[2.9]歳、女性 52.7%)、フォローアップ 1,545,433人年(中央IQR フォローアップ 8.0[7.4-8.6]年間]
全体でライフスタイル 良好 68.1%、中間 23.6%、不良 8.2%
polygenic risk scoreに関し、20％が高リスクスコア、60% が中間リスクスコア、20％が低リスクスコア
高遺伝リスク 発症 1.23% (95% CI, 1.13%-1.35%) vs 低遺伝リスク 0.63% (95% CI, 0.56%-0.71%) (補正ハザード比, 1.91 [95% CI, 1.64-2.23])
高遺伝リスク＆不良ライフスタイル 認知症発症 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) vs 低遺伝リスク＆良好ライフスタイル 発症 0.56% (95% CI, 0.48%-0.66%) (ハザード比, 2.83 [95% CI, 2.09-3.83])
遺伝リスク、ライフスタイル要素の有意相互相関認めず (P = .99)
高遺伝リスク被験者中、良好ライフスタイル発症 1.13% (95% CI, 1.01%-1.26%) vs 不良ライフスタイル 1.78% (95% CI, 1.38%-2.28%) (ハザード比, 0.68 [95% CI, 0.51-0.90]).
結論と知見 認知障害・認知症なし高齢成人において、不良ライフスタイル＆高遺伝リスクは有意に認知症リスク増加と関連する
良好なライフスタイルは高遺伝子リスクを有する被験者において認知症リスク低下と関連する
遺伝的要素とライフスタイル要素がアルツハイマー病や他の認知症タイプでも一定の役割を果たす。amyloid precursor protein(APP; OMIM;104760)、presenilin 1 (PSEN1; OMIM:1-4311)、presenilin 2(PSEN2: OMIM:600769)遺伝子は若年アルツハイマー病の原因だが極限られた比率。多くの認知症では多遺伝子リスク要素で、ε4 allele(APOE; OMIM; 107741)が知られている。欧州民族での老年発症アルツハイマー病の多数リスクallele複合スコアが定量的に検討されている
遺伝子スコア：
LambertJ-C,Ibrahim-VerbaasCA,HaroldD, et al; European Alzheimer’s Disease Initiative
(EADI); Genetic and Environmental Risk in
Alzheimer’s Disease; Alzheimer’s Disease Genetic
Consortium; Cohorts for Heart and Aging Research
in Genomic Epidemiology. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for
Alzheimer’s disease.
Nat Genet. 2013;45(12):1452-
1458. doi:10.1038/ng.2802
2019年8月9日金曜日
片頭痛とカフェイン入り飲料の関連性：非線形オッズ増加
カフェイン入り飲料１日３サービング以上ならその日以降数日頭痛発症と関連
１−２サービン津程度では同日頭痛と関連せず
Prospective Cohort Study of Caffeinated Beverage Intake as a Potential Trigger of Headaches among Migraineurs
Elizabeth Mostofsky, et al.
American Journal of Medicine.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.02.015
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(19)30210-4/fulltext
目的
カフェイン入り飲料摂取の当日及びそれ以降の日の片頭痛トリガーとしての役割
方法
前向きコホート研究で１０１名のエピソード的片頭痛で連日朝夕電子日記
98名6週以上の日記 2016年3月〜2017年10月
毎日被験者はカフェイン入り飲料摂取と他のライフスタイル要素、片頭痛性頭痛毎のタイミングと特性を記録
カフェイン入り飲料摂取の日の片頭痛頻度と摂取しない日の同一個人の片頭痛頻度をどの曜日かを斟酌
条件付きロジスティクス回帰を用いオッズ比と95％信頼区間使用
結果
98名(女性 86名)、平均年齢 35.1歳、白人 83%、ヒスパニック・ラテン10％、頭痛開始時年齢平均 16.3歳
トータルで、観察 4467日の間で 825の片頭痛
カフェイン入り飲料摂取の数とその日の片頭痛発生オッズに統計学的に非線形相関あり (P-quadratic trend = .024)
摂取量レベル毎の推定値は統計学的有意に至らず
相関性は習慣的摂取と避妊治療によりばらつき
結論
カフェイン入り飲料摂取と当日片頭痛発生オッズに非線形の相関有り
これはカフェイン入り飲料摂取がその日の片頭痛トリガーとなることを意味している
１−２サービン津程度では同日頭痛と関連せず
Prospective Cohort Study of Caffeinated Beverage Intake as a Potential Trigger of Headaches among Migraineurs
Elizabeth Mostofsky, et al.
American Journal of Medicine.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.02.015
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(19)30210-4/fulltext
目的
カフェイン入り飲料摂取の当日及びそれ以降の日の片頭痛トリガーとしての役割
方法
前向きコホート研究で１０１名のエピソード的片頭痛で連日朝夕電子日記
98名6週以上の日記 2016年3月〜2017年10月
毎日被験者はカフェイン入り飲料摂取と他のライフスタイル要素、片頭痛性頭痛毎のタイミングと特性を記録
カフェイン入り飲料摂取の日の片頭痛頻度と摂取しない日の同一個人の片頭痛頻度をどの曜日かを斟酌
条件付きロジスティクス回帰を用いオッズ比と95％信頼区間使用
結果
98名(女性 86名)、平均年齢 35.1歳、白人 83%、ヒスパニック・ラテン10％、頭痛開始時年齢平均 16.3歳
トータルで、観察 4467日の間で 825の片頭痛
カフェイン入り飲料摂取の数とその日の片頭痛発生オッズに統計学的に非線形相関あり (P-quadratic trend = .024)
摂取量レベル毎の推定値は統計学的有意に至らず
相関性は習慣的摂取と避妊治療によりばらつき
結論
カフェイン入り飲料摂取と当日片頭痛発生オッズに非線形の相関有り
これはカフェイン入り飲料摂取がその日の片頭痛トリガーとなることを意味している
イクスタンジカプセルなどアンドロゲン抑制療法と心室早期再分極
アンドロゲン抑制療法（androgen deprivation therapy：ADT）を受けている前立腺がんの男性は、torsades de pointes (TdP) およびQT延長のリスクがある。
国際的pharmacovigilance database VigBase, n=6,560,565個別症例安全性報告でADTに関連するaLQTS(獲得性Long-QT症候群）、TdP、突然死の検討
評価された10人のADTのうち、7人が突然死、TdP、および後天性長QT症候群（aLQTS）との不均衡な関係を示したと、パリのソルボンヌ大学のJoe-Elie Salemらが報告
前立腺癌の治療に使用される他のADTと比較して、エンザルタミド（Xtandi）はより多くの死亡に関連（8.1％vs 17％; P <0 .0001="" circulation="" p="">
Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes
Joe-Elie Salem, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162
aLQTS(n=168) and/or TdP(n=68 ; 11% 致死性）
突然死 99
日本の添付文書
https://amn.astellas.jp/jp/di/list/xta-t/if_xta-t.pdf
薬力学的試験及び QT/QTc 評価試験
該当資料なし
＜参考＞イクスタンジカプセルの国内第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験より、去勢抵抗性前立腺癌患者における血漿中薬物濃度と ΔQTcF(QTcF 間隔のベースラインからの変化量)との関係を検討した結果、日本人患者及び外国人患者ともにイクスタンジカプセルの申請用法・用量における曝露量において、臨床的に問題となるような QT 延長リスクは低いと考えられた。
国際的pharmacovigilance database VigBase, n=6,560,565個別症例安全性報告でADTに関連するaLQTS(獲得性Long-QT症候群）、TdP、突然死の検討
評価された10人のADTのうち、7人が突然死、TdP、および後天性長QT症候群（aLQTS）との不均衡な関係を示したと、パリのソルボンヌ大学のJoe-Elie Salemらが報告
前立腺癌の治療に使用される他のADTと比較して、エンザルタミド（Xtandi）はより多くの死亡に関連（8.1％vs 17％; P <0 .0001="" circulation="" p="">
Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes
Joe-Elie Salem, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162
aLQTS(n=168) and/or TdP(n=68 ; 11% 致死性）
突然死 99
日本の添付文書
https://amn.astellas.jp/jp/di/list/xta-t/if_xta-t.pdf
薬力学的試験及び QT/QTc 評価試験
該当資料なし
＜参考＞イクスタンジカプセルの国内第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験より、去勢抵抗性前立腺癌患者における血漿中薬物濃度と ΔQTcF(QTcF 間隔のベースラインからの変化量)との関係を検討した結果、日本人患者及び外国人患者ともにイクスタンジカプセルの申請用法・用量における曝露量において、臨床的に問題となるような QT 延長リスクは低いと考えられた。
2019年8月8日木曜日
COPD:precision medicineのための気道炎症
だらだらと一部抜き書きだったり、手抜き自動翻訳だったり・・・
Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine
Christopher Brightling, Neil Greening
European Respiratory Journal 2019 54: 1900651; DOI: 10.1183/13993003.00651-2019
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1900651
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は世界中で罹患率と死亡率の重要な原因であり、その有病率は増加しています。気道炎症はCOPDの一貫した特徴であり、COPDの病因と進行に関係しているが、抗炎症療法は第一選択治療ではない。この炎症には多くのguise(装い）とphenotypeがあり、このheterogeneityは様々なパターンを有する。
inflammasome、T1、T17 immunity活性化を伴う好中球関連COPDは、 より重症の疾患で観察される少数および自己免疫における好酸球関連T2媒介性免疫の最も一般的な表現型である。
バイオマーカーにより、標的を絞った抗炎症戦略が可能になり、コルチコステロイドが好酸球性炎症の証拠がある人に最も効果的であることが明らかになった。一方、COPDにおける抗IL5生物製剤に対する重度の喘息反応とは対照的に、COPDにおけるその役割に疑問を呈する同じ強度の好酸球性炎症に対するより小さな利益で失望している。
T2を介した炎症を超えた生物学的治療は有益性を実証しておらず、場合によっては好中球性炎症とインフラマソームの活性化が細菌のコロニー形成と共生( dysbiosis)によって大きく促進される可能性があることを示唆する感染のリスクが増加した。ここでは、COPDの炎症を評価するための現在および将来のバイオマーカーアプローチと、これが精密医療への扱いやすいアプローチを明らかにし、気道炎症につながる重要な宿主環境相互作用を明らかにする方法を説明する。
好中球関連の気道炎症
COPDの炎症反応には、COPDで最も一般的な炎症表現型である好中球性炎症を伴う自然免疫と適応免疫の両方が関与する。タバコの煙、他の汚染物質、酸化剤への曝露後、気道損傷[15]があり、炎症誘発性メディエーターの放出と、インターロイキン(IL)-33や胸腺間質リンホポエチン(TSLP)などの損傷関連分子パターン(DAMP)の放出につながる。
IL-33受容体ST2の分布は、IL-33依存性の炎症誘発性カスケードの引き金となるマクロファージによるアップレギュレーションを伴う生来の2型生得的リンパ系細胞のダウンレギュレーションでタバコの煙に反応して変化する。気道損傷の結果として、変化したバリア機能により、気道が感染および細菌性共生になりやすくなり、汚染物質とともにILC2細胞のILC1細胞への切り替えが促進され、タイプ1炎症カスケードがさらに増幅される。
COPDでは、プロテオバクテリア門が増加し、H。インフルエンザが優勢になり、ガンマプロテオバクテリアとファーミキューテの比率(γP:F)が増加する。
これらの病原体自体は、病原体関連分子パターン(PAMP)の活性化と、H。インフルエンザの存在量に関連する気道炎症の強度による気道炎症のさらなる増幅を介して、炎症反応を促進する。このシナリオでは、上皮細胞が活性化され、腫瘍壊死因子(TNF)、IL-1β、IL-6、IL-8などの炎症性メディエーターの放出に関与する。マクロファージは、炎症性IL-1様サイトカインIL-1α、IL-1β、IL-33およびIL-18のカスパーゼ-1依存性放出を伴うNLRP3インフラマソームのさらなる放出または炎症誘発性サイトカインと活性化で補充される。
インフラマソームの活性化は、外因性刺激とは無関係に炎症誘発性メディエーターの内因性産生を伴う自己炎症反応を誘発することにより、炎症反応の持続をもたらす。
興味深いことに、タイプ1応答の活性化はインフラマソームの活性化よりもCOPDの重症度に密接に関連しているため、疾患の重症度を超えて自己免疫が発生する。好中球は、プロテアーゼおよび気道損傷の結果としての放出、ならびに先天性リンパ球3型細胞(ILC3)の活性化を伴う優勢な細胞として動員される。適応免疫応答は、CD4 + Th1およびTh17細胞の極性化とその後の動員にも関与し、それぞれCD8 + T細胞の優位性を伴うIFN-γおよびIL-17AおよびIL-17F を産生する。協調して、または自己炎症反応とは独立して、自己免疫反応があり、これも炎症の持続を促進する可能性がある。
より重症の疾患では、特に小さな気道にB細胞が蓄積し、T細胞および濾胞樹状細胞とともに、三次リンパ小胞に組織化された凝集体が含まれる。これらのリンパ小胞は、おそらく持続的な気道感染または自己抗原の増加に応じて、T細胞およびB細胞のプライミングおよびクローン拡大をサポートし、IgA + B細胞の割合が増加する。
好中球関連COPDが最も多い炎症性phenotypeだとしても、COPDの10-40%疾患のheterogeneityは喀痰and/or血中好酸球増加を有し、 T2-transcriptome signature増加型を有する。この頻度のばらつきは患者populationが異なるためばかりでなく、カットオフのばらつきにもよる（喀痰： 2％超、3％超 or 血中好酸球/μL： 2% or 250、300、 400超）
血中好酸球数、喀痰試料好酸球増加はCOPDでも喘息と同様、重症急性増悪将来リスク増加と関連する。COPDでの好酸球炎症のaetiologyは確実ではない。好中球関連COPDのように、好酸球性COPDはinnate及びadaptive immunityの組み合わせであろう(図3B)。この経路は喘息では詳しく説明されている。
続くアレルギー感作とT細胞局在TH2細胞がIL-4、IL-5、IL-13産生させる。IL-5はobligate cytokineで好酸球の生存・成熟に関与し、IL-4及びIL-13はB細胞のIgE産生を促進し、構造細胞へ直接作用をもたらす。
肺粘液への好酸球のrecruitmentは気道上皮由来CCR3 chemokineや他の化学遊走性物質（例えば、細胞由来のPGD2）により介在される。PGPGはPGD2 type2受容体(DP2 or CRTH2)の活性化を介してT2 immunityをamplifyする。アトピー増加無くても総IgEは好酸球性COPDで増加する。これは今まで記載されてないアレルゲンを反映しているかどうかは不明。 好酸球性炎症は、ILD2細胞の活性化によっても発生。ILC2細胞は、PGD2に応答してIL-5とIL-13を生成し、汚染物質や微生物による上皮損傷後に放出される上皮由来の ‘alarmins’、IL-33、IL-25、およびTSLPを生成する 。付加的関与としてはインフラマソームの活性化後に放出されるマクロファージ由来のIL33に由来する可能性がある。これらの先天性および後天性のT2を介した免疫機構がCOPDで発生するかどうか、COPDが喘息よりも優位であるか、COPDで好酸球性炎症を引き起こす別のメカニズムがあるかは不明のままである。
気道炎症の不均一性を分析するための生物学的クラスタリング
これら好酸球vs好中球関連炎症プロファイルは、極端な表現型を表しているが、それらは一貫して再現可能であり、表現型の安定性がある。好中球および好酸球に関連する表現型は、好中球表現型におけるγP：F優位性を伴う明確な微生物生態も示す。 ただし、極端なことを説明することは、複雑な基礎となる生物学を単純化しすぎる可能性がある。 これらの表現型を検証し、クラスター分析などの安定した状態の公平な統計的アプローチにおけるCOPDの不均一性の理解をさらに通知するために、大規模な臨床および生物学データセットに適用されている。興味深いことに、これらは、喘息、COPD、および喘息-COPDオーバーラップ症候群（ACOS）における好酸球性気道炎症の重要性が強調される。
喘息とCOPDのデータを組み合わせることで、3つの生物学的クラスターが明らかになった。
クラスター1は、IL-5、IL-13およびCCL26メディエーターの増加と好酸球優位性を示す喘息患者で構成されていた。
クラスター2は、喘息と好中球優位のCOPDの重複で構成されていた。
クラスター3は、主に混合顆粒球性気道炎症のCOPD患者で構成された。
"クラスター2"の好中球性COPDと "クラスター3"の好酸球性COPDの間に見られる違いには、前者のγP：F比の増加と後者のCCL13の増加を伴う細菌コロニー形成の増加が含まれ、おそらくこれらのクラスター間で見られる気道炎症の違いで説明される。
COPD増悪に対する同様のunbiasedクラスター分析アプローチを使用して、4つの生物学的クラスターが特定され、先験的な病因グループとして評価された：「Pro-inflammatory」：炎症促進性細菌関連、「Th1」ウイルス関連、「Th2」好酸球関連それに、第4グループとして 'pauci-inflammatory'があり、炎症性プロファイルの限られた変化と関連していたため、「ポーチ炎症性」と呼ばれ、炎症性特性の変化の乏しいグループ
疾患の重症度はこれらの生物学的クラスター間で差はなく、バイオマーカーはそれぞれの潜在的な病因と関連していた。炎症誘発性の細菌関連グループでは、最も強い識別性の炎症性メディエーターは、細菌の共生と一致するγP：Fの増加を伴うIL-1βでした。
血中好酸球数は、この研究の増悪時の好酸球性炎症の最高の予測因子であった（好酸球が3％を超えていた）が、通常、安定した疾患では相関が弱い
興味深いことに、Bafadhelらは、安定したsamplesサンプルに細菌が多く、γP：Fが多く、好酸球性炎症が安定状態で存在する場合は好酸球性増悪が多い場合、患者がより多くの細菌増悪を経験することを発見した。 したがって、これらのバイオマーカーは、悪化イベント中に治療を指示することに加えて、将来のリスクを減らすことを目的として、安定状態の治療を対象とするサブグループを識別する可能性がある。これの例外はウィルス感染で、新規イベントや新規炎症性特性でインターフェロン誘導サイト間 CXCL10、CXCL11の血中・喀痰中濃度増加特性である
Airway inflammation in COPD: progress to precision medicine
Christopher Brightling, Neil Greening
European Respiratory Journal 2019 54: 1900651; DOI: 10.1183/13993003.00651-2019
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1900651
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は世界中で罹患率と死亡率の重要な原因であり、その有病率は増加しています。気道炎症はCOPDの一貫した特徴であり、COPDの病因と進行に関係しているが、抗炎症療法は第一選択治療ではない。この炎症には多くのguise(装い）とphenotypeがあり、このheterogeneityは様々なパターンを有する。
inflammasome、T1、T17 immunity活性化を伴う好中球関連COPDは、 より重症の疾患で観察される少数および自己免疫における好酸球関連T2媒介性免疫の最も一般的な表現型である。
バイオマーカーにより、標的を絞った抗炎症戦略が可能になり、コルチコステロイドが好酸球性炎症の証拠がある人に最も効果的であることが明らかになった。一方、COPDにおける抗IL5生物製剤に対する重度の喘息反応とは対照的に、COPDにおけるその役割に疑問を呈する同じ強度の好酸球性炎症に対するより小さな利益で失望している。
T2を介した炎症を超えた生物学的治療は有益性を実証しておらず、場合によっては好中球性炎症とインフラマソームの活性化が細菌のコロニー形成と共生( dysbiosis)によって大きく促進される可能性があることを示唆する感染のリスクが増加した。ここでは、COPDの炎症を評価するための現在および将来のバイオマーカーアプローチと、これが精密医療への扱いやすいアプローチを明らかにし、気道炎症につながる重要な宿主環境相互作用を明らかにする方法を説明する。
好中球関連の気道炎症
COPDの炎症反応には、COPDで最も一般的な炎症表現型である好中球性炎症を伴う自然免疫と適応免疫の両方が関与する。タバコの煙、他の汚染物質、酸化剤への曝露後、気道損傷[15]があり、炎症誘発性メディエーターの放出と、インターロイキン(IL)-33や胸腺間質リンホポエチン(TSLP)などの損傷関連分子パターン(DAMP)の放出につながる。
IL-33受容体ST2の分布は、IL-33依存性の炎症誘発性カスケードの引き金となるマクロファージによるアップレギュレーションを伴う生来の2型生得的リンパ系細胞のダウンレギュレーションでタバコの煙に反応して変化する。気道損傷の結果として、変化したバリア機能により、気道が感染および細菌性共生になりやすくなり、汚染物質とともにILC2細胞のILC1細胞への切り替えが促進され、タイプ1炎症カスケードがさらに増幅される。
COPDでは、プロテオバクテリア門が増加し、H。インフルエンザが優勢になり、ガンマプロテオバクテリアとファーミキューテの比率(γP:F)が増加する。
これらの病原体自体は、病原体関連分子パターン(PAMP)の活性化と、H。インフルエンザの存在量に関連する気道炎症の強度による気道炎症のさらなる増幅を介して、炎症反応を促進する。このシナリオでは、上皮細胞が活性化され、腫瘍壊死因子(TNF)、IL-1β、IL-6、IL-8などの炎症性メディエーターの放出に関与する。マクロファージは、炎症性IL-1様サイトカインIL-1α、IL-1β、IL-33およびIL-18のカスパーゼ-1依存性放出を伴うNLRP3インフラマソームのさらなる放出または炎症誘発性サイトカインと活性化で補充される。
インフラマソームの活性化は、外因性刺激とは無関係に炎症誘発性メディエーターの内因性産生を伴う自己炎症反応を誘発することにより、炎症反応の持続をもたらす。
興味深いことに、タイプ1応答の活性化はインフラマソームの活性化よりもCOPDの重症度に密接に関連しているため、疾患の重症度を超えて自己免疫が発生する。好中球は、プロテアーゼおよび気道損傷の結果としての放出、ならびに先天性リンパ球3型細胞(ILC3)の活性化を伴う優勢な細胞として動員される。適応免疫応答は、CD4 + Th1およびTh17細胞の極性化とその後の動員にも関与し、それぞれCD8 + T細胞の優位性を伴うIFN-γおよびIL-17AおよびIL-17F を産生する。協調して、または自己炎症反応とは独立して、自己免疫反応があり、これも炎症の持続を促進する可能性がある。
より重症の疾患では、特に小さな気道にB細胞が蓄積し、T細胞および濾胞樹状細胞とともに、三次リンパ小胞に組織化された凝集体が含まれる。これらのリンパ小胞は、おそらく持続的な気道感染または自己抗原の増加に応じて、T細胞およびB細胞のプライミングおよびクローン拡大をサポートし、IgA + B細胞の割合が増加する。
好酸球関連気道病変
血中好酸球数、喀痰試料好酸球増加はCOPDでも喘息と同様、重症急性増悪将来リスク増加と関連する。COPDでの好酸球炎症のaetiologyは確実ではない。好中球関連COPDのように、好酸球性COPDはinnate及びadaptive immunityの組み合わせであろう(図3B)。この経路は喘息では詳しく説明されている。
続くアレルギー感作とT細胞局在TH2細胞がIL-4、IL-5、IL-13産生させる。IL-5はobligate cytokineで好酸球の生存・成熟に関与し、IL-4及びIL-13はB細胞のIgE産生を促進し、構造細胞へ直接作用をもたらす。
肺粘液への好酸球のrecruitmentは気道上皮由来CCR3 chemokineや他の化学遊走性物質（例えば、細胞由来のPGD2）により介在される。PGPGはPGD2 type2受容体(DP2 or CRTH2)の活性化を介してT2 immunityをamplifyする。アトピー増加無くても総IgEは好酸球性COPDで増加する。これは今まで記載されてないアレルゲンを反映しているかどうかは不明。 好酸球性炎症は、ILD2細胞の活性化によっても発生。ILC2細胞は、PGD2に応答してIL-5とIL-13を生成し、汚染物質や微生物による上皮損傷後に放出される上皮由来の ‘alarmins’、IL-33、IL-25、およびTSLPを生成する 。付加的関与としてはインフラマソームの活性化後に放出されるマクロファージ由来のIL33に由来する可能性がある。これらの先天性および後天性のT2を介した免疫機構がCOPDで発生するかどうか、COPDが喘息よりも優位であるか、COPDで好酸球性炎症を引き起こす別のメカニズムがあるかは不明のままである。
気道炎症の不均一性を分析するための生物学的クラスタリング
これら好酸球vs好中球関連炎症プロファイルは、極端な表現型を表しているが、それらは一貫して再現可能であり、表現型の安定性がある。好中球および好酸球に関連する表現型は、好中球表現型におけるγP：F優位性を伴う明確な微生物生態も示す。 ただし、極端なことを説明することは、複雑な基礎となる生物学を単純化しすぎる可能性がある。 これらの表現型を検証し、クラスター分析などの安定した状態の公平な統計的アプローチにおけるCOPDの不均一性の理解をさらに通知するために、大規模な臨床および生物学データセットに適用されている。興味深いことに、これらは、喘息、COPD、および喘息-COPDオーバーラップ症候群（ACOS）における好酸球性気道炎症の重要性が強調される。
喘息とCOPDのデータを組み合わせることで、3つの生物学的クラスターが明らかになった。
クラスター1は、IL-5、IL-13およびCCL26メディエーターの増加と好酸球優位性を示す喘息患者で構成されていた。
クラスター2は、喘息と好中球優位のCOPDの重複で構成されていた。
クラスター3は、主に混合顆粒球性気道炎症のCOPD患者で構成された。
"クラスター2"の好中球性COPDと "クラスター3"の好酸球性COPDの間に見られる違いには、前者のγP：F比の増加と後者のCCL13の増加を伴う細菌コロニー形成の増加が含まれ、おそらくこれらのクラスター間で見られる気道炎症の違いで説明される。
原文：The differences seen between neutrophilic COPD in cluster 2 and eosinophilic COPD in cluster 3 included the presence of increased bacterial colonisation with an increased γP:F ratio in the former and increased CCL13 in the latter possibly explaining the observed airway inflammation differences seen between these clusters .(図4A）
COPD増悪に対する同様のunbiasedクラスター分析アプローチを使用して、4つの生物学的クラスターが特定され、先験的な病因グループとして評価された：「Pro-inflammatory」：炎症促進性細菌関連、「Th1」ウイルス関連、「Th2」好酸球関連それに、第4グループとして 'pauci-inflammatory'があり、炎症性プロファイルの限られた変化と関連していたため、「ポーチ炎症性」と呼ばれ、炎症性特性の変化の乏しいグループ
原文：Using a similar unbiased cluster analysis approach for COPD exacerbations four biological clusters were identified and these validated the a priori aetiological groups: 'Pro- inflammatory' bacterial-associated, 'Th1' viral-associated, 'Th2' eosinophilic-associated and a
fourth group that were termed 'pauci-inflammatory' as this was associated with limited changes in the inflammatory profile (Figure 4B)
疾患の重症度はこれらの生物学的クラスター間で差はなく、バイオマーカーはそれぞれの潜在的な病因と関連していた。炎症誘発性の細菌関連グループでは、最も強い識別性の炎症性メディエーターは、細菌の共生と一致するγP：Fの増加を伴うIL-1βでした。
血中好酸球数は、この研究の増悪時の好酸球性炎症の最高の予測因子であった（好酸球が3％を超えていた）が、通常、安定した疾患では相関が弱い
興味深いことに、Bafadhelらは、安定したsamplesサンプルに細菌が多く、γP：Fが多く、好酸球性炎症が安定状態で存在する場合は好酸球性増悪が多い場合、患者がより多くの細菌増悪を経験することを発見した。 したがって、これらのバイオマーカーは、悪化イベント中に治療を指示することに加えて、将来のリスクを減らすことを目的として、安定状態の治療を対象とするサブグループを識別する可能性がある。これの例外はウィルス感染で、新規イベントや新規炎症性特性でインターフェロン誘導サイト間 CXCL10、CXCL11の血中・喀痰中濃度増加特性である
2019年8月7日水曜日
インスリンポンプ：ハッキングの恐れ
Insulin Pumps Could Be Hacked
Rebecca Voelker, MSJ
JAMA. 2019;322(5):393. doi:10.1001/jama.2019.10645
コールされているポンプは、MedtronicのMiniMed 508およびMiniMed Paradigmシリーズのインスリンポンプです。FDAによると、Medtronicは、危険にさらされる可能性のあるポンプを使用している可能性がある4000人の患者を特定しました。問題となっているのは、ポンプと、血糖計、連続グルコース監視システム、リモートコントローラー、およびそれらで使用されるCareLink USBデバイスなどの他のデバイスとの間の無線通信です。
ポンプのサイバーセキュリティの脆弱性のため、FDAの関係者は、患者、介護者、または臨床医以外の誰かが近くのMiniMedインスリンポンプに接続し、その設定を改ざんできると述べました。その結果、患者は低血糖症または高血糖症およびケトアシドーシスを発症する可能性があります。
機関の最近の警告は、「製造業者や医療機関、およびセキュリティ研究者や他の政府機関と協力して、デバイスの製品ライフスタイル全体にわたるサイバーセキュリティの問題に対処するソリューションを開発および実装するFDAの全体的な取り組みの一部です」とSuzanne Schwartz、MD、MBA、FDAの戦略的パートナーシップと技術革新局の副所長は声明で述べた。
Medtronicにはサイバーセキュリティの問題を解決するソフトウェアやパッチはありませんが、FDAは、ポンプをリコールした患者がより優れたサイバーセキュリティ制御を備えた新しいモデルを入手できるようにするなど、企業が問題に対処できるように取り組んでいます。
対策 FDAは、ポンプからデータをダウンロードするために使用されていないときにコンピュータからUSBデバイスを取り外す含ま交換用ポンプを待っている間にハッキングされている可能性を最小限に抑えることをお勧めします。Medtronicポンプを他のMedtronicデバイスとソフトウェアにのみ接続する。通知、アラーム、アラートをポンプで送ることに注意する。FDAは、これらの潜在的なサイバーセキュリティの脅威に関連する患者への害は認識していないと述べました。
無線からのハッキング
Although there have been no reports of security breaches, the Food and Drug Administration (FDA) reports that someone without authorization could potentially connect wirelessly to a pump.
｢ パラダイム インスリンポンプ722のセンサ機能・リモコン機能は、日本ではご使用できません。｣などとあるので日本での製品該当するかは確かめる必要あるが・・・おそらく問題ない？
2019年8月6日火曜日
股関節骨折：80歳以上骨粗鬆症疾患定義の意義・併存症・予後
80歳以上女性の股関節骨折に関し、疾患定義、併存症状況、予後の関連性は？
Association of disease definition, comorbidity burden, and prognosis with hip fracture probability among late-life women
Ensrud KE, Kats AM, Boyd CM, et al.
[published online June 17, 2019].
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0682
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2735986
前向きコホート（4米国内）1528地域住民女性で骨粗鬆症開始候補となる対象者
主要アウトカム ・測定項目：4ヶ月毎接触しバイタル常態と股関節骨折確認
5年間股関節骨折発生確率を計算
疾患定義クライテリアNational Bone Health Allianceに基づき2つの群に分類
併存症は自己報告、予後はmortality prediction indexで推定
登録1528名、女性のみ、平均(SD)年齢 84.1(3.4)再
フォローアップ中、股関節骨折発生 125(8.0%)、骨折イベント発生前死亡 287(18.8%)
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5年生存率 :骨粗鬆症女性 24.9%(95% CI, 21.8-28.1) vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なし 19.4% (95% CI, 16.6-22.3)
両群とも、死亡率は併存疾患数多いほど、予後悪化ほど増加
反対に、5年股関節骨折発生確率は、骨粗鬆症ありで13.0% (95% CI, 10.7-15.5) 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 4.0% (95% CI, 2.8-5.6)
これは、併存疾患数多いほど、予後悪化ほど差が開く
例えば、3以上の併存症ある女性では、股関節骨折発生確率 骨粗鬆症ありで13.1% vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 2.5% (95% CI, 1.3-4.2)
結論：
80歳以上の女性で、併存疾患や予後が悪い人を含む骨粗鬆症の場合、死亡リスクの競合を考慮しても5年の股関節骨折の可能性が高くなる。 対照的に、骨粗鬆症ではないが骨折リスクが高い女性の間では、特に併存疾患または予後が悪い女性の間で、競合する死亡リスクが股関節骨折の可能性をはるかに上回る。
より複雑になるMRONJ そういう意味では医科歯科連携は重要だろう、一方で、骨粗鬆症治療のリスク・ベネフィットをもう少し明瞭化する必要があると思う
死亡リスク斟酌後、高リスクを除き、骨粗鬆症患者では股関節骨折リスク高いが骨粗鬆症なしの場合より5年間股関節骨折発生確率は3倍も高い
股関節骨折発生確率は併存疾患数、予後不良ほどさらに影響大
Association of disease definition, comorbidity burden, and prognosis with hip fracture probability among late-life women
Ensrud KE, Kats AM, Boyd CM, et al.
[published online June 17, 2019].
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0682
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2735986
前向きコホート（4米国内）1528地域住民女性で骨粗鬆症開始候補となる対象者
主要アウトカム ・測定項目：4ヶ月毎接触しバイタル常態と股関節骨折確認
5年間股関節骨折発生確率を計算
疾患定義クライテリアNational Bone Health Allianceに基づき2つの群に分類
- with osteoporosis (n = 761)
- without osteoporosis but at high fracture risk (n = 767)
併存症は自己報告、予後はmortality prediction indexで推定
登録1528名、女性のみ、平均(SD)年齢 84.1(3.4)再
フォローアップ中、股関節骨折発生 125(8.0%)、骨折イベント発生前死亡 287(18.8%)
5年生存率 :骨粗鬆症女性 24.9%(95% CI, 21.8-28.1) vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なし 19.4% (95% CI, 16.6-22.3)
両群とも、死亡率は併存疾患数多いほど、予後悪化ほど増加
反対に、5年股関節骨折発生確率は、骨粗鬆症ありで13.0% (95% CI, 10.7-15.5) 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 4.0% (95% CI, 2.8-5.6)
これは、併存疾患数多いほど、予後悪化ほど差が開く
例えば、3以上の併存症ある女性では、股関節骨折発生確率 骨粗鬆症ありで13.1% vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 2.5% (95% CI, 1.3-4.2)
結論：
80歳以上の女性で、併存疾患や予後が悪い人を含む骨粗鬆症の場合、死亡リスクの競合を考慮しても5年の股関節骨折の可能性が高くなる。 対照的に、骨粗鬆症ではないが骨折リスクが高い女性の間では、特に併存疾患または予後が悪い女性の間で、競合する死亡リスクが股関節骨折の可能性をはるかに上回る。
80歳以上の女性のコホートでは、併存疾患や予後不良の女性を含む骨粗鬆症の女性は、死亡の競合リスクを考慮した後でも、股関節骨折の5年確率が高かった。対照的に、骨折リスクが高いが骨粗鬆症ではないと特定された女性では、特に死亡の可能性が股関節骨折の可能性を大幅に上回っている併存疾患の多い人や予後不良の人では、5年の股関節骨折の確率が大幅に低かった。
この観察結果は、高齢女性骨粗鬆症治療に関して治療基準の一つを与えるのかもしれない
エディトリアル：
Considering the Risks and Benefits of Osteoporosis Treatment in Older Adults
Sarah D. Berry, MD, MPH1,2; Sandra Shi, MD1,2; Douglas P. Kiel, MD, MPH1,2
Author Affiliations Article Information
JAMA Intern Med. 2019;179(8):1103-1104. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0688
ある団体から、ARON-J、(ビスフォスフォネート限定なら)BRON−Jに関するアンケートが送付された。医科歯科医療連携促進をという趣旨で真尤もだが・・・まるで、診断定義、予防・治療法がdefinitiveであるごとき文章でアンケートながら一部疑念が・・・
メカニズムも治療法も不明でリスク状況で危ないことはしないようにというのはコンセンサスが得やすいのかもしれないが過剰な骨粗鬆症治療抑制というのもある種のリスクを増加させることになる。保団連統一運動のようだがバイアスのない運動であることを願う
比較的新しいレビューではMRONJという表現の“骨粗鬆治療関連下顎骨壊死”は長﨑大学・口腔外科からのもの
Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review.
J Oral Biosci. 2019 Jun;61(2):99-104.
doi: 10.1016/j.job.2019.03.005. Epub 2019 May 15.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1349007919300477?via%3Dihub
Antiresorptive agents such as bisphosphonates and denosumab, as well as angiogenesis inhibitors, may induce medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). However, the exact mechanisms of MRONJ are unclear and definitive treatment strategies have not yet been developed. Moreover, the aging population requiring antiresorptive agents and angiogenesis inhibitors has been increasing worldwide. Therefore, the aim of this literature review was to introduce the latest information on MRONJ. The epidemiology, triggering factors, risk factors, drug holiday, pathoetiology and treatment strategies for each drug-induced ONJ were investigated by conducting a PubMed search.
Highlight: The prevalence and incidence of ONJ were very low. Some mechanisms of ONJ have been identified, although they were not definitive. Novel treatment strategies have been proposed in basic and clinical research. Several factors, including age and the administration duration of bisphosphonates, are risks for the development of bisphosphonate-related ONJ (BRONJ). Dental implant therapy and peri- implantitis could become risk factors of BRONJ, regardless of the onset timing of bisphosphonates.
No reliable information about ONJ induced by denosumab and angiogenesis inhibitors was found.
Conclusion: Caution should be taken when dental treatment including implant therapy is performed in patients receiving bisphosphonates, denosumab, and angiogenesis inhibitors. There is limited scientific evidence regarding the relationship between MRONJ and older age. Further ONJ-related research on the aging population is required to manage the treatment of such diseases in older people in the future.
頻度：BRONJ発生率は10万人年あたり 1.04-69、一方、denosumab- related osteonecrosis of the jaw (DRONJ) は0-30.2
AAOMSの結論は骨粗鬆症患者に於けるONJ発生率は極めて低い(very low)というもの
ONJのtrigger
ONJのリスク要素:年齢、ビスフォスフォネートの投与期間、投与ルート、種類、投与量、ステロイド・化学療法使用、全身疾患・局所疾患、歯科手技、解剖上の問題
Preventing medication-related osteonecrosis of the jaw
BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1733 (Published 08 May 2019)
Cite this as: BMJ 2019;365:l1733
骨粗鬆症薬剤以外にがん治療がより大きなリスク要素として指摘されている
Box 1: Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaw
Medication-related factors
• Those being treated for cancer are at higher risk than those treated for osteoporosis
• Risk increases with the duration of anti-resorptive therapy
Dental factors
• Dental surgery (tooth extraction) is a major risk factor
• Dental infection, periodontal (gum) disease, or trauma from poorly fitting dentures may increase the risk
Concomitant medications
• The risk is higher with dual therapy (anti-resorptive plus anti-angiogenic drugs)
• Corticosteroids and immunosuppressants such as methotrexate and azathioprine are associated with increased risk
Comorbidities
• Anaemia, diabetes, and HIV infection among cancer patients are inconsistently reported risk factors
関連薬剤は多種に
より複雑になるMRONJ そういう意味では医科歯科連携は重要だろう、一方で、骨粗鬆症治療のリスク・ベネフィットをもう少し明瞭化する必要があると思う
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