2019年9月12日木曜日

成人RSウィルス

RSウィルス検査の健保適用は
以下のいずれかに該当する患者について、当該ウイルス感染症が疑われる場合に適用する。
(1)入院患者、(2)1歳未満の乳児、(3)パリビズマブ製剤の適応となる患者
https://www.bdj.co.jp/poct/veritor-rsv.html

保育園でRSウィルスが流行っていると、検査希望で来院する患児の親がいる
健保適応でもないし、キットをもつ環境ではないと説明しているのだが・・・

ただ、高齢者やCOPD・喘息・心不全・糖尿病などの併存症を持っている場合やはり臨床上のインパクトは考慮に入れなければならない・・・と思っていたところまとまったレビューがBMJ誌に登場



成人のRSウィルスに関する正式なガイドラインは存在しない

検査、治療に関して関連学会のコメントも曖昧
Ribavirin is a guanosine analog that is FDA approved, in its aerosolized formulation, for the treatment of RSV in infants and young children but not in adults.
学会スタンス
Infectious Disease Society of America (IDSA) practice guidelines (2007) :do not recommend using antivirals in the treatment of RSV in the setting of community acquired pneumonia.
European Respiratory Society (ERS) Task Force/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guideline  (2005): consideration of molecular testing for RSV (as well as influenza) during the winter season but do not make specific recommendations on treatment




要約
ヒトRSVはPneumoviridae family、Orthopneumovirus genusに属し、 negative-sense single-stranded RNA virus (or (-)ssRNA virus) で、通常、温暖な気候の冬と熱帯気候の雨季にピークを迎える呼吸器感染症の流行をもたらす。
一般的に、2つのgenotype(AとB)の一つが単一シーズンで優勢となり、年毎に抗体するが、地域的変化も生じる。
RSVは小児、高齢者、免疫不全患者で疾患あるいは死亡原因となる。入院成人への臨床効果はmultiplex molecular assayの拡大使用により明確となった。
成人において、RSVは広範な症状、上気道感染、重症下気道感染、基礎疾患の急性増悪の原因となる。
成人のRSV関連疾患、特に免疫不全や併存症例でのburdenについての最近のエビデンスを議論


Respiratory syncytial virus infection in adults
BMJ 2019; 366
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l5021 (Published 10 September 2019)
BMJ 2019;366:l5021


RSV


臨床症状:
全体として、RSV感染は他の呼吸器ウイルスと臨床的に区別できない。RSVの臨床症状は、無症候性の保菌から風邪のような症状を経て、ARDSまでさまざま。無症候性感染症は、成人または高齢者ではまれです(5%未満)。ほとんどの患者は、感染後3〜5日で鼻詰まりや鼻漏(22-78%)やのどの痛み(16-64%)などの上気道感染症(URTI)の徴候を発症。無力症、食欲不振、発熱などのその他の非特異的な症状(48〜56%)もさまざまな重症度で発生する可能性。ウイルスが下気道を含むように進行すると、咳(85-95%)、喘鳴(33-90%)、呼吸困難(51-93%)などの症状が発現する可能性。CTX線撮影研究では、肺結節とすりガラス状の陰影が一般的に示され、標準的な胸部X線写真では肺炎と一致する変化が示される場合がある。。インフルエンザウィルス感染症状と比較すると、RSV感染者では鼻うっ血多く、湿性咳嗽、喘鳴が多く、発熱頻度が比較的少ない。


Patients with comorbidities
病院に入院し、RSVに感染した成人は、インフルエンザに感染した患者よりも多くの場合、根底にある慢性肺疾患(35.6%対24.1%)がある。RSVは、喘息やCOPDなどの気道疾患の悪化の主な原因です。複数の併存疾患(COPDやうっ血性心不全など)のある患者は、症候性RSV疾患を発症する可能性が高くなる。心血管疾患はしばしば十分に認識されていないが、重大な危険因子であると思われる(RSVが確認されて入院した成人の45〜63%)。 心血管疾患の根底にある患者の間では、うっ血性心不全、不整脈、急性冠症候群、さらには心筋炎の頻繁な悪化が認められる。 呼吸器ウイルスのシーズン中のうっ血性心不全のためのすべての病院入院のうち、5.4%はRSV感染に起因すると推定される。これらの心血管増悪の死亡率は、RSV感染も存在する場合に高くなるようだ。これは、RSVがこれらの心肺合併症で入院した患者の原因として考慮する必要性を強調しており、将来の治療介入の焦点となる可能性がある。


Immunocompromised patients
免疫不全患者に対するRSVの影響を考えると、この集団におけるRSVの疫学、臨床症状、および管理に関するかなりの量の文献が存在します。 RSVによる重篤な疾患および死亡のリスクはHSCTおよび肺移植のレシピエントの中で最も高いが、新たなデータは、白血病およびリンパ腫の化学療法を積極的に受けている患者のリスクの増大をも強調している105106。 LRTIは症例の40〜60%で発生し、LRTIは最大80%の死亡率に関連している。最近、研究により、RSVに感染したHSCT患者の進行性疾患および死亡のリスクを、進行の認識された危険因子に基づいて推定する2つのスコアの開発に至った。



 In the first system, patients are categorized as either having severe immunodeficiency defined as HSCT six months or less before diagnosis of RSV infection, T cell or B cell depletion three months or less before diagnosis, graft-versus-host disease grade 2 or higher, leukopenia (leukocyte count ≤2.0×109 cells/L), lymphopenia (lymphocyte count ≤0.1×109 cells/L), or hypogammaglobulinemia (immunoglobulin ≤6.5 g/L) or having moderate immunodeficiency defined as HSCT more than six months before the diagnosis of RSV infection, graft-versus-host disease grade less than 2, leukocyte count above 2.0×109 cells/L, lymphocyte count above 0.1×109 cells/L, receipt of maintenance immunosuppressive drugs, or T cell or B cell depletion more than three months before diagnosis of RSV infection. Patients with more than two severe immunodeficiency factors were found to have RSV attributed mortality rates of 18%.

A second immunodeficiency scoring index for HSCT patients infected with RSV (ISI-RSV) was developed to predict risk of progression from URTI to LRTI and RSV associated mortality. The score is calculated by developing a total score with 3 points each for absolute neutrophil count under 0.50×109 cells/L and absolute lymphocyte count under 0.20×109 cells/L, 2 points for age 40 years or above, and 1 point each for myeloablative conditioning regimen, acute or chronic graft-versus-host disease, use of any corticosteroids within the previous 30 days, engraftment within 30 days, or pre-engraftment allo-HSCT. Patients are then stratified by total score into three risk groups (low (0-2 points), moderate (3-6 points), or high risk (7-12 points)). Depending on the ISI-RSV risk group, corresponding increased risks of progression (7%, 15%, and 48%) and mortality (0%, 3%, and 29%) exist. 
これらのスコアは、入院および抗ウィルス治療必要性決定のツールとして提案されている。

治療
成人RSV感染管理の標準ケアは主に気管支拡張剤、酸素付加、点滴、抗菌剤による支持療法。米国FDAは小児のRSV LRTI予防・治療に2つの薬剤を承認
パリビズマブ:palivizumab (シナジス);予防
aerosolized ribavirin :治療


治療オプション:可能性



ワクチン関係


結論:成人に関しては・・・まだまだ


2019年9月11日水曜日

たべもの伝説・神話

テレビ見てて腹立つのは、レシピの紹介で、***には***という成分が含まれて***に良いという あほフレーズ NHKあたりまで普通にこの表現あるが、成分○○があればホントに薬効的なものがあるのか・・・甚だ疑問 




ホウレンソウもシュウ酸あるしなぁ・・・
カボチャあたりはカロリーが・・・

LATE:アルツハイマー病には別の病型の認知症が紛れ込んでいる

JAMA誌でのLATEの紹介

だれしもが、too lateと突っ込みを入れたくなる


"limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy, or LATE. Aptly named, LATE strikes “the oldest old”—usually those in their 80s and 90s—causing progressive memory loss.":LATE(Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy、大脳辺縁系優位型老年期TDP-43脳症)



アルツハイマー患者、実は別の種類の認知症か=国際研究
2019年05月1日
https://www.bbc.com/japanese/48116477


今回の研究では、アルツハイマー型と診断された患者の最大で3分の1が、実はLATEである可能性があるとしている。また、アルツハイマー型とLATEは併発することもあるという。

LATEは80歳以上が罹患するもので、この年齢グループでは5人に1人の割合で症状が確認された。

調査チームはこのことから、公衆衛生におけるLATEの影響は大きいと指摘した。

「アルツハイマー型に有効だといわれていた試験薬はLATEには効果がない。これは今後の試験で、被験者に重要な選択をもたらすだろう」



stereotypical TDP-43 proteinopathy

Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report
Peter T Nelson, Dennis W Dickson, John Q Trojanowski, Clifford R Jack, Patricia A Boyle, Konstantinos Arfanakis, Rosa Rademakers, Irina Alafuzoff, Johannes Attems, Carol Brayne ... Show more
Brain, Volume 142, Issue 6, June 2019, Pages 1503–1527, https://doi.org/10.1093/brain/awz099
https://academic.oup.com/brain/article/142/6/1503/5481202

この疾患の症状はアルツハイマー病の症状に類似しているため、レーダーに引っかからなかった。鍵となる違いは剖検所見で、" buildup of misfolded TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) primarily in limbic brain regions"が特徴:辺縁系主体TDP-43 misfoldの形成である。このmisholdされたTDP-43はアルツハイマー病とLATEの違いである。

LATEではアルツハイマー病の脳脊髄液バイオマーカーを持たず、脳画像イメージマーカーを呈しない事の説明にもなる。TDP-43封入体はβアミロイド斑やTau蛋白のtangleと某健常共存し、LATEとアルツハイマー病のhand in hand状態も存在。


アルツハイマー病の治療治験進行がはかばかしくない理由の一つにLATEの存在があるのかもしれない。

短足低身長は糖尿病リスク




背の高さや足の短さが糖尿病リスクと関係していることが研究で示される
https://gigazine.net/news/20190911-shorter-people-diabetes/


Associations of short stature and components of height with incidence of type 2 diabetes: mediating effects of cardiometabolic risk factors
Clemens Wittenbecher ,et al.
Diabetologia pp 1–11
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-019-04978-8
https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00125-019-04978-8.pdf






短足低身長で悪かったな 😡

その上、頭が大きい ・・・ 三頭身とよばれ・・・

愚痴はそれくらいにして序文解説だと
「身長と糖尿病リスクのメカニズムは詳細不明だが、事実として背の高い場合インスリン感受性が高い傾向にありβ細胞機能が保たれることが知られている。異所性脂肪蓄積(肝臓など)の結果かも知れない。」とのこと。


肉食・狩猟民族:コーカシアン vs 穀物・農耕民族:東アジア人種の違いと高身長・足長 vs 低身長・短足と糖尿病罹患性の高さ

http://www.komenet.jp/sedai06/132.html

適当に物語が作られるかもしれない・・・真実はどうでもおもしろければ万人に受ける医学おとぎ話ができが上がる

2019年9月10日火曜日

亜鉛と脳出血の関連

Nested Case-Control Study


 CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial):599初回卒中 vs 同数マッチ化対照



Baseline Plasma Zinc and Risk of First Stroke in Hypertensive Patients
A Nested Case-Control Study
Jingping Zhang, et al.
Originally published26 Aug 2019
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027003
Stroke. ;0:STROKEAHA.119.027003




ベースライン亜鉛濃度 中央値 106.9μg/dL未満と比較し、それ以上の場合より初回出血性卒中リスクは有意に減少(多変量補正オッズ比, 0.45 ; 95% CI, 0.21-0.94)

さらに、ベースラインのBMI 25以上あるいは血中銅 100.1μg/dL未満では、血中亜鉛と初回出血性卒中は逆相関とくに強い (共に、Pinteraction < 0.05)

虚血性卒中との関連性は認めず;多変量補正オッズ比 1.16; 95% CI, 0.83-1.61


論文での考察として亜鉛とoxidative damageの関連性、特に銅濃度低下で、H2O2からのOH産生関与が考察されている。

でも、脳卒中にはなく、脳出血に関与する仕組みの説明にはなってない・・・

2019年9月6日金曜日

AT2 アゴニスト C21:肺線維症・肺高血圧症治療の可能性

実験モデルでは、C21-induced agonism of the AT2 receptorは腎臓障害、心発作、虚血性卒中、ラ氏島障害への防御効果有り
さらに、 Rathinasabapathy博士等は、C21投与はf monocrotaline-induced PH(実験肺高血圧)をストップし、PD123319(AT2-receptor antagonist)併存投与で可逆性を示した。


C21の肺線維症/合併心肺合併症ラットモデル(ブレオマイシンモデル)での臨床的可能性が見いだされた
Sprague Dawley ratの8週齢雄によるブレオマイシンによる肺線維症・肺高血圧症で、独立プロトコール: 1)予防プロトコール:ブレオマイシン投与直後腹腔内 C21注射 0.03mg/kg/day、2)治療プロトコール:ブレオマイシン投与後3日後 C21注射
心電図、血行動態、Fulton's index評価 2週後
さらに遺伝子発現、hddryoxyproline量、組織変化を評価

肺高血圧低下、肺血管のmuscularization減少、心機能回復
肺線維症予防的効果:細胞外マトリックスリモデリング減少及びはいコラーゲン蓄積減少みられた。
 肺マクロファージ浸潤減少による炎症性ストレス軽減
アウトカムは予防治療群とも同等
合成activator C21は臨床的効果の可能性あり



The Selective Angiotensin II Type 2 Receptor Agonist, Compound 21, Attenuates the Progression of Lung Fibrosis and Pulmonary Hypertension in an Experimental Model of Bleomycin-Induced Lung Injury
Anandharajan Rathinasabapathy , et al.
Front. Physiol., 27 March 2018
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00180
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00180/full









Description: AT2 Agonist C21 is the first potent and selective agonist of angiotensin AT2 receptors, preventing endothelial inflammation and leukocyte adhesion in vitro and in vivo.
https://www.medkoo.com/products/16861






AT2アゴニスト
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/100/2/100_432/_pdf

C21 は

  • 抗炎症や抗アポトーシス効果などにより心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し,心機能の低下を防ぐ作用を有する
  • 脳卒中の発症を抑制する可能性
  • AT2受容体を刺激することによりブラジキニンを介して脳血流が増加し神経におけるシナプス数の増加を誘導して認知機能を向上している可能性

2019年9月5日木曜日

mendelian randomization 研究:LDLコレステロールと収縮期血圧の心血管生涯リスク

天が与えたランダム化研究とも考えられる、遺伝子リスクスコアと心血管疾患リスクの関連性、それはまるでタバコのリスクのPack-Yearsのよう・・・


1) LDL-C値とSBP(収縮期血圧)の心血管リスクへの独立関連要素であるという証拠を示した
2)対数線形的用量依存関連性が感S夏去れ、LDL-CとSBPの組み合わせによる、心血管疾患リスクへの関連性が明確化された
3)研究結果によりLDL-CとSBPの組み合わせと心血管疾患の関連性の強度は主にLDL-C、SBP暴露の強度と期間に依存する
4)LDL低下とSBP低下の組み合わせ長期暴露と心血管イベントリスクの関連性のその強度を定量化、形状を明らかにすることにより、この研究結果を利用し新しいアルゴリズム設計により、ヒトへのLDL-C、SBP暴露による心血管疾患生涯リスク推定可能となる




最初にダメ押し
LDL低値および収縮期血圧低下の生涯遺伝的曝露は、心血管リスクの低下と関連。 ただ、これらの所見は、これらの危険因子の治療から得られる利益の大きさを表すわけではない。

多くのランダム化トライアルによりLDL-C、SBP(収縮期血圧)低下5年間治療が心血管イベント低下をもたらすことは示されている。

Baigent  C, Blackwell  L, Emberson  J,  et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.  Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5PubMedGoogle ScholarCrossref

Silverman  MG, Ference  BA, Im  K,  et al.  Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

Ettehad  D, Emdin  CA, Kiran  A,  et al.  Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2016;387(10022):957-967. doi:10.1016/S0140-6736(15)01225-8PubMedGoogle ScholarCrossref
加え、 mendelian randomization研究でも経時累積的にベネフィットが示されている。
Cohen  JC, Boerwinkle  E, Mosley  TH  Jr, Hobbs  HH.  Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.  N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013PubMedGoogle ScholarCrossref

しかし、LDL-C低値、SBP低値の生涯リスクへの影響は不明。そこで、randomizationをinstrumentとして生涯リスクへの影響を検討

目的  LDL-C低下と、SBP低下組み合わせ生涯暴露と心血管疾患生涯リスクへの影響検討

デザイン・セッティング・被験者  438 952 名、UK Biobank(2006 〜 2010) 2018年までフォローアップ 遺伝的LDL-C、SBPスコアをinstrumentsとして用い、LDL-C低下、SBP低下、その両者の生涯リスクへグループ分け
血中LDL-C、SBP、心血管イベント発生率の差を群間で比較し、生涯リスクとの関連性を推定。

暴露:血中LDL-C、SBPの差を中央値未満遺伝子スコアと比較
中央値より高値の遺伝リスクスコアはLDL-C低値、SBP低値と相関

主要アウトカムと測定項目:重大冠動脈イベント(定義:冠動脈死、非致死性心筋梗塞、冠動脈血管再建)のオッズ比

結果 被験者 438,952名、平均年齢 65.2歳(range 40.4-80.0歳)、女性 54.1%、初回重大冠動脈 24,980

参照群と比較し、中央値超のLDL-C遺伝子スコア被験者は LDL-C値 14.7-mg/dL低値、重大冠動脈インベントリスクオッズ比 0.73 (95% CI, 0.70-0.75; p< 0.001)


中央値超のSBP遺伝子スコア 被験者は、SBP 2.9-mm HG低値で、重大冠動脈イベント OR 0.82 (95% CI, 0.79-0.85, P<0.001)

中央値超の両者遺伝子スコア群被験者では、LDL-C 13.9-mg/dL低値、  SBP 3.1- mmHg低値で、重大冠動脈イベント OR 0.61 (95% CI, 0.59-0.64; P< 0.001)

 4 × 4 factorial analysisでは、遺伝子リスクスコア増加ほど、LDL-C、SBP低値で、量依存的に重大冠動脈イベントリスク低下

メタ回帰分析では、 LDL-C 38.670mg/dL低値 SBP 10-mm Hg低値組み合わせで 重大冠動脈 OR 0.22 (95% CI, 0.17-0.25; P< 0.001)で、心血管死 OR 0.32  (95% CI, 0.25-0.40; P < 0.001)




Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease
Brian A. Ference, et al.
JAMA. Published online September 2, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749533

HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...