医療系勉強日記

2019年10月23日水曜日

尻軽高血圧学会：AOBP：不思議な解釈　相関性乏しいのに推定？

学会関係の見解って、結論ありきの記載が多い。

1）通常診察室血圧測定値と自動診察室血圧測定値(AOBP)：相関関係無し
2）家庭血圧測定測定値とAOBP：相関関係無し

故に、この3つで関連性を見いだすこと自体が無理

高血圧学会見解｢自動診察室血圧automated office blood pressure (AOBP) について｣記載分

1）｢AOBPは家庭血圧とは異なる値を示すことが明らか｣は論文提示で分かるのだが
2）｢SPRINTでの収縮期血圧に関する降圧目標120 mmHg未満と140 mmHg未満の比較は、通常診察室血圧レベルでおよそ130 mmHg未満と150 mmHgの比較であったと解釈することもでき｣る

・・・ってどこで証明？

根拠論文として提示している｢通常血圧測定収縮期血圧｣と｢AOBP（自動診察室血圧測定)血圧｣の相関係数収縮期で 0.10 、拡張期で 0.055

AOBPと通常診察室血圧測定では相関性がない→故に、推定できないと判断するのが普通だと思うのだが・・・この結論となった根拠は？

疑念だらけの見解と思う

自動診察室血圧automated office blood pressure (AOBP) について
http://www.jpnsh.jp/topics/637.html (まだ、httpなんだ・・・学会の見識が・・・）

AOBPは家庭血圧とは異なる値を示すことが明らかになりました。また、SPRINTでの収縮期血圧に関する降圧目標120 mmHg未満と140 mmHg未満の比較は、通常診察室血圧レベルでおよそ130 mmHg未満と150 mmHgの比較であったと解釈することもでき、JSH2019における74歳未満の患者の推奨降圧目標130 mmHg未満を支持する結果

AOBPとは、患者が医療機関内の医療従事者のいない1人静かな環境下で、自動的に3回続けて血圧を測定するようにプログラムされた自動血圧計を用いて測定した血圧値。

Comparison of blood pressure values—self-measured at home, measured at an unattended office, and measured at a conventional attended office

Kei Asayama, et al. & The Japanese Society of Hypertension Working Group on the COmparison of Self-measured home, Automated unattended office and Conventional attended office blood pressure (COSAC) study
Hypertension Research volume 42, pages1726–1737 (2019)
https://www.nature.com/articles/s41440-019-0287-6

左図：通常の診察室血圧と早朝家庭血圧　右図：通常の診察室血圧と関係者のいないところの診察室血圧（いわゆるAOBP)

何をスタンダードにした良いのか、わからない見解と思う。そもそも単一の報告で見解を出すって、尻軽すぎるのではないか？　高血圧学会諸氏！

2019年10月22日火曜日

【失敗】メトプロロールCOPD急性増悪抑制効果確認できず

メトプロロール添付文書から

慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1) 気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者［喘息等の症
状を誘発・悪化させるおそれがあるので、気管支拡張剤を
併用するなど慎重に投与すること］

COPDに関しては言及がないことを確認

β遮断剤として、“β1選択性、ISA-、脂溶性”の特性薬剤（昔は、あれほど必要だったのに、今は滅多に使われないフレーズ）

でも、実際の臨床では　β遮断剤使うときはメインテートが多いと思う

このメトプロロールもβ1選択性なのだが・・・なぜ使われないか？
勝手な想像だが、心不全に関する臨床適応がアーチスト及びメインテートに限定されているため、顧みられなかったのではないかと・・・

以下の報告は、メトプロロールを、より積極的にCOPD急性増悪抑制効果を確認しようという試み・・・失敗に終わったが・・・

メトプロロール（セロケンなど）によるCOPD急性増悪予防効果確認トライアル

Metoprolol for the Prevention of Acute Exacerbations of COPD
Mark T. Dransfield, et al., for the BLOCK COPD Trial Group
N. Engl. J. Med.
DOI: 10.1056/NEJMoa1908142
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908142

意義：中等・重症COPD患者におてい観察研究によりβ遮断剤は急性増悪・死亡リスク減少の可能性示唆されるが、ランダム化研究では確認されてない
前向きランダム化トライアル、40−85歳COPD患者β遮断剤(徐放メトプロロール) or プラシーボ
患者全例COPD臨床病歴、中等度気道閉塞、急性増悪リスク増加、前年急性増悪歴あるいは酸素補給処方の証拠
除外：β遮断剤使用患者、薬剤使用適応あり
プライマリエンドポイント：治療期間中初回COPD急性増悪までの期間(336-350日)、メトプロロール補正投与量に従う
結果：532名ランダム化。平均 (±SD) 年齢 65.0±7.8 歳; 平均FEV1 予測値比 41.1±16.3%
プライマリエンドポイント・安全性懸念のためトライアルが無駄と判断し早期中止
初期急性増悪までの期間中央値に群間差無し;メトプロロール群 202日、プラシーボ群 222日（ハザード比 1.05; 95% 信頼区間[CI], 0.84 - 1.32; p=0.66)
Metoprolol was associated with a higher risk of exacerbation leading to hospitalization (hazard ratio, 1.91; 95% CI, 1.29 to 2.83).
メトプロロールと関連する副作用頻度は2群間同等、非呼吸器系重大副事象イベントの総発生率も同等
治療期間中死亡　メトプロロール 11名 vs プラシーボ群 5名

結論：β遮断剤の確実な臨床的適応がはっきりしない中等・重症COPD患者の内、COPD急性増悪までの期間はメトプロロール群とプラシーボ群の群間比較で差は無い
急性増悪による入院はメトプロロール群が多かった
(Funded by the Department of Defense; BLOCK COPD ClinicalTrials.gov number, NCT02587351. opens in new tab.)

【勧善懲悪・dichotomy・水戸黄門】心血管死亡率：高尿酸血症は一方的に悪いやつ？

“尿酸の抗酸化作用”という魔法の言葉に惑わされ、高尿酸血症が果たして心血管疾患のリスク要素なのか・・・分からなくなっている

以下紹介の序文一部

Although many studies have been conducted assessing the relationship between UA and CVD, there is disagreement about this relationship [6]. These controversies are due to the dual effect of UA in the body [7]. The atherogenic effects of UA include induction of oxidative stress in cells, which reduces the bioavailability of nitric oxide associated with the activity of platelets and endothelial cells and the differentiation of smooth muscle cells in the vascular system. On the other hand, UA can also have antioxidant properties that can prevent atherosclerosis and improve endothelial function [8].

尿酸は、2つの異なる作用：動脈硬化原性：酸化ストレス誘導と抗酸化作用という相反する作用があるということと、腎性低尿酸血症（renal hypouricemia: RHUC）やFanconi症候群など結果的に低尿酸血症に関わる病態などもあり、善か悪かと判断しがちに、日本人気質からもんもんとする尿酸の立場

以下、ただより安いものはない・・・open access論文で、million 被験者
（って有り難がっててもしかたがない、nが多いほど臨床から解離するので解釈上注意が必要）

1,134,073被験者の44のarmを含む32研究

pooled analysisによると、血中尿酸値と心血管疾患死亡率リスクは相関有り(HR 1.45, 95% CI, 1.33-1.58, I² 79%)

Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants
Fatemeh Rahimi-Sakak, Mahsa Maroofi, Jamal Rahmani, Nick Bellissimo & Azita Hekmatdoost
BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 218 (2019)
https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-019-1215-z

圧倒的に高尿酸血症悪モノ？

だが、高尿酸降下薬が心血管疾患死亡リスク低下させることを補償するものではない

高血圧と運動：どの血圧レベル群でも死亡率減少効果

高血圧症と運動に関しては疫学研究が多く、定期的運動が有意に血圧レベルを減少指せるという介入研究の知見が最近加わっただけである。しかしながら、定期的運動の降圧効果、特に心血管疾患や総死亡率への影響に関しては知見が乏しいという中、この論文の意義は身体活動が高血圧症患者に限定しても死亡率・心血管疾患アウトカムへこうかがある、量依存的効果の検討の2つ

European Society of Caridology/European Society of Hypertension guideline 2018では血圧 180/110 mmHg以上では身体活動を推奨しないというものだが、この研究ではstage 2 高血圧では他の高血圧レベルの群と同様、死亡率減少効果があった。

さらに、年齢補正・多変量因子補正後、軽度・中等度/強度身体活動との総死亡率改善の差が縮小し、やはり高血圧管理のための運動量は軽度でも効果はあるようだ。
ただ、寄与要素として打ち消された量依存的効果のあるサブグループの存在の可能性も議論してほしい

Dose-Response Association Between Level of Physical Activity and Mortality in Normal, Elevated, and High Blood Pressure
Gowsini Joseph ,et al.
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13786
Hypertension. ;0:HYPERTENSIONAHA.119.13786

高血圧患者において、最大の健康ベネフィットをもたらす運動量評価試みられている。
この研究は日々の身体活動量と、全原因死亡率、心血管アウトカムを各々の血圧レベルで関連性について検討

18974名のランダムサンプル、白人男女、20−98歳、前向き心血管住民研究

レジャータイムの自己申告活動性を Physical Activity Questionnaire (level I: 不活発; II: 軽度activity ; and III: 中等/高度 activity)から導く

血圧：正常　 <120 120="" 140="" hg.="" hg="" i="" ii="" mm="" nbsp="" p="" stage="">
平均フォローアップ期間 23.4±11.7年間
血圧全てのレベルで、身体活動量高値ほど、量依存的に総死亡率減少と関連

以下共役要素補正後もパターン維持；性、年齢、喫煙状態、教育、糖尿病、心血管疾患既往、BMI、暦時間

不活発と比べ、ハザード比はstabe I 高血圧：軽活動量 0.78 (0.72–0.84; P<0 .001="" 0.69="" activity="" nbsp="" p="">
すべての血圧レベルで、心血管イベントリスクは有意に身体活動レベル依存的に減少

結論：身体活動と総死亡率の相関性は全ての血圧レベルで量依存的に逆相関
身体活動は心血管イベント減少とその身体活動レベルに不問で相関

年齢補正、多変量補正

2019年10月18日金曜日

NEJMレビュー：ASCD予防のための脂質管理

無料利用可能なNEJMのレビュー

心血管疾患一次予防のためのガイドラインは2019年出版され、2018年のコレステロール管理に関するガイドラインからリスク推定と脂質管理の推奨事項がupdateされた

Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
n engl j med 381;16
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1806939

臨床的ASCVD
・高強度スタチン(or 無副作用最大耐用最大量)で 50%以上のLDLコレステロール値減量
・very high risk患者では非スタチン治療(無副作用最大耐用最大量投与でもLDL コレステロール 70 mg/dL以上の場合)

LDLコレステロール重大高値(190 mg/dL以上)
・高強度スタチン処方(最大耐容量まで）
・必要なら非スタチン追加(LDLコレステロール 100 mg/dL以上でリスク要素ある場合)

糖尿病
・中強度スタチン処方
・高リスクならLDLコレステロール 50%以上減少を考える

ASCVD　10年間　 7.5%以上
・リスク促進要素あるか、冠動脈石灰化あるか、あるいは両方存在の場合考慮の上、好みの治療を選択の上、中力価スタチン処方
・LDLコレステロール　30％以上減少( or 10年リスク 20%以上なら 50%以上減少目標）

個別アプローチ
・リスク増加付加要素考慮
・リスクレベル不明なら、冠動脈石灰化検査考慮

スタチンはCAC 100以上、あるいは年齢、性別、人種のうち75パーセンタイルなら推奨
http://imaging.onlinejacc.org/content/10/8/923

Five Key Points from the 2018 ACC–AHA Guidelines.
A healthy lifestyle is appropriate for all patients as part of the management of cardiovascular risk, including adequate physical activity and a healthy diet.
Decisions regarding cardiovascular risk management should be shared between clinician and patient, including interpretation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease.
Recommendations for pharmacotherapy are based on the patient’s individual risk profile and clinical characteristics.
Statins remain the first- line agents, but for patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease at very high risk or for patients with severely elevated LDL cholesterol levels, nonstatin agents, such as ezetimibe and PCSK9, may be considered.

Recommendations for statin therapy also include patients 40 to 75 years of age with a level of LDL cholesterol that is higher than 69 mg per deciliter who have diabetes or who have a 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease equal to or greater than 7.5%.
Additional considerations should be made for younger or older adults.
After calculation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease, risk assessment can be individualized by considering any risk- enhancing factors and the patient’s coronary-artery calcium score, if measured.
The patient’s therapeutic response should continue to be monitored over time.

二次予防に関し・・・

75歳以下の臨床的動脈硬化性心血管疾患ある場合、LDLは高強度スタチンにて50%以上低下(或いは許容内最大量）使用すべき。LDLがスタチン最大許容投与量でも70 mg/dL以上なら、エゼチミブ追加が合理的、LDLコレステロールがまだ 70mg/dL以上ならPCSK9阻害剤追加考慮

変性LDL、sLOX-1、Lp(a)、sdLDL、RLPCなんて書かれてない

open-labelトライアル　GISSIやJELISでn-3脂肪酸の冠動脈心疾患ベネフィット示唆されたが、2つのメタアナリシスでは有意な減少認めず、VITAL、ASCENDもベネフィット認めず・・・と記載

ATS/ERS技術ステートメント：標準スパイロメトリー 2019 update

2005年以来となる改訂らしい

Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement
Brian L. Graham , et. al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1590ST PubMed: 31613151
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201908-1590ST

鍵となるアップデート
•比較的禁忌の新規リスト

•スパイロメーターはISO26782基準を満たすこと、しかし、最大許容accuracy error ± 2.5%

• Device quality assurance procedureのアップデート

•オペレーターのトレーニング、「competency」到達、維持重視

• 検査前患者が避けるべき活動性リストのアップデート

• 呼気、吸気両者測定するデバイス使用に注目

• maneuverの許容・反復クライテリアのアップデート。end of forced expiration (EOFE)の再定義

• オペレーターへ均一なcueとフィードバック提供するためのスパイロメトリに要求される事項追加

• 気管支拡張剤反応試験前の気管支拡張剤中断期間を新しく開発

• スパイロメトリの質評価のための新しいgrading system開発

• synoptic reporting促進による標準化オペレーターフィードバックオプションの開発

• 国際的患者survetyからの予備的知見を提示

3つのend of forced expiration (EOFE)指標
1. Expiratory plateau (≤0.025 L in the last 1 s of expiration)
2. Expiratory time ≥15 s
3. FVC is within the repeatability tolerance of or is greater than the largest prior observed FVC

Back-extrapolated volume (BEV)

volume–time curveにおいてTime 0をピークフローのポイントを通過するピークフロー値としてのスロープをもつ直線を引き（赤線)、Time0と時間軸と交差するポイントまでを設定。BEFはTime 0（挿入図)前の呼気の量と等しくなる。
2つの例では、左パネルでは 0.136（許容範囲)、右パネルでは 0.248L（非許容範囲)、BEV limitは5％FVCで 0.225Lである

気管支拡張剤中止時間

Bronchodilator Medication	Withholding Time
SABA (e.g., albuterol or salbutamol)	4–6 h
SAMA (e.g., ipratropium bromide)	12 h
LABA (e.g., formoterol or salmeterol)	24 h
Ultra-LABA (e.g., indacaterol, vilanterol, or olodaterol)	36 h
LAMA (e.g., tiotropium, umeclidinium, aclidinium, or glycopyrronium)	36–48 h
Definition of abbreviations: LABA = long-acting β2-agonist; LAMA = long-acting muscarinic antagonist; SABA = short-acting β2-agonist; SAMA = short-acting muscarinic antagonist.
Note: Withholding times for post-bronchodilator testing are shorter than those for methacholine challenge testing (147) because the bronchoprotection provided by these agents lasts longer than their bronchodilation effects. In the case of dual bronchodilators, the withholding time for the longer-acting bronchodilator is used.

ｊAMA論文撤回・修正：COPD入院中在宅推進プログラム

撤回論文

November 12, 2018

Effect of a Program Combining Transitional Care and Long-term Self-management Support on Outcomes of Hospitalized Patients With Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Clinical Trial Hanan Aboumatar, et al.

JAMA. 2018;320(22):2335-2343. doi:10.1001/jama.2018.17933

単施設ランダム化臨床トライアルで、240名のCOPD患者対象、通常ケアと比較して、combined transitionと長期管理サポートが6ヶ月後COPD関連入院・ED受診減少(患者あたり 0.72 vs 1.40)、HRQOL改善（SGRQ 100　-1.53 vs + 5.44)

修正論文
↓

Effect of a Hospital-Initiated Program Combining Transitional Care and Long-term Self-management Support on Outcomes of Patients Hospitalized With Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Clinical Trial
Hanan Aboumatar, et al.
JAMA. 2019;322(14):1371-1380. doi:10.1001/jama.2019.11982
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2752467
October 8, 2019

単施設ランダム化臨床トライアルで、240名のCOPD患者対象、通常ケアと比較して、combined transitionと長期管理サポートが6ヶ月後COPD関連入院・ED受診有意増加(患者あたり 1.40 vs 0.72)、HRQOL有意差無し（SGRQ 100　2.81 vs - 2.69)

研究目標のための3つの構成要素:

患者と介護者が退院の準備を整え、退院後のケア計画を理解できるようにするための移行支援
患者が薬を正しく服用し、増悪の兆候を認識し、行動計画に従うのを助け、呼吸運動とエネルギー浪費予防テクニックを実践し、アクティブなライフスタイルを維持し、必要に応じて助けを求め、喫煙をやめるための、個別のCOPD自己管理サポート
コミュニティプログラムおよび治療サービスへのアクセスの促進

Hanan Aboumatarらの再検討にて、3ヶ月プログラム（複合的移行ケアと長期自己管理サポート）によりCOPD関連入院・ED受診増加しQOLも改善せずという結果が逆となった

editor's noteによれば、coding error、修正治験、バイアス寄与要素明確化のための追加検証を行い、筆者等と編集者の共同作業で修正したとのこと

解説：https://www.medpagetoday.org/pulmonology/smokingcopd/82770

入院中からの退院移行へのケア計画と居住地でのプログラムサポートなど、良い結果がでるだろうという思い込みもあるのかも？

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