2019年11月13日水曜日

肺癌リスク軽減:非喫煙者での食物線維とヨーグルト

 2019年11月13日 06時00分 サイエンス
運動後にマウスウォッシュをすると運動の「血圧を下げる効果」が著しく減少する
https://gigazine.net/news/20191113-mouthwash-inhibit-exercise-benefits/


ってのは

研究チームによると、この実験結果は、殺菌作用のマウスウォッシュが一酸化窒素のもととなる物質「亜硝酸塩」を生成するバクテリアまで殺してしまうことが原因とのこと。運動後に被験者の血液を調べてみると、殺菌作用のないマウスウォッシュで口をすすいだ被験者は血液中の亜硝酸塩濃度が増加していましたが、クロルヘキシジンを含んだマウスウォッシュで口をすすいだ被験者では亜硝酸塩濃度の増加はみられなかったことも確認されています。
研究チームのグレイグ・カトラー氏は、「口内細菌の活動が運動時の身体において重要な役割を担っていることを示唆しています」とコメントしました。カトラー氏は、「心血管疾患リスクが高い人が運動した場合に口内細菌にどのような影響が生じるかを研究する予定です。我々が行っている研究は、高血圧に対する治療法を改善する可能性があります」と述べています。

最近、体内のmicrobiotaの役割が、それを“big data”として帰納的に分析できるdata解析技術と性能の進歩があり、様々な知見が生み出されている。ただ、その解釈は人間の責任・・・

prebioticsやprobioticsは遙か昔から人類と共にあり、昨今、腸内細菌叢のmodulationや抗炎症作用・抗酸化特性が期待されているが、臨床的にdefiniteという程は無いと思う(明治がまたぞろ抗インフルエンザ作用を宣伝しまくってるが・・・)

一方、疫学的には、以下のような有益性が示唆されている。




Association of Dietary Fiber and Yogurt Consumption With Lung Cancer RiskA Pooled Analysis
Jae Jeong Yang, et al.
JAMA Oncol. Published online October 24, 2019.
doi:https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4107
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2753175

分析サンプル:平均年齢(SD)57.9(9.0歳 男性 627 988と平均(SD)年齢54.8(9.7)歳 女性817 862人 、フォローアップ中央値 8.6年間、肺癌症例 18,822

食物線維とヨーグルトは、statusと喫煙pack-years、他の肺癌補正後も、肺癌リスクと逆相関:最大vs最小 5分位 食物線維:ハザード比 0.83 (95% CI, 0.76-0.91)、ヨーグルト 0.81 (95% CI, 0.76-0.87)

食物線維もヨーグルトも肺癌との関連性は非喫煙者で、性別、人種/民族、肺癌組織型横断的に有意な相関

併合検討すると、食物線維摂取最大5分位+ヨーグルト高摂取では、ヨーグルト非摂食+食物線維最小5分位で肺癌リスクハザード比30%減少(ハザード比 0.67 , 95% CI, 0.54-9.89:非喫煙者)でシナジー効果を示唆





2019年11月12日火曜日

55歳以上高血圧:どのクラスの降圧剤も認知症発症リスク軽減


降圧剤:AHMは脳の生理に直接影響があるので、認知症・アルツハイマー病などのburden減少が期待される。観察研究からの疫学的エビデンスでは減少を示すが、降圧剤のクラスにおいては一貫性のない所見であった。臨床治験では認知関連事象はプライマリアウトカムとして検討されることはほとんど無く、認知・認知症エンドポイントの設計としては不適切。SPRINT-MINDトライアルでは 140 mmHgに比較し120 mmHgへ減少することでMCIや認知症アウトカム改善が示されたが、これに関して薬剤クラスの比較がなされてなかった。

6つの住民ベース・コホートから個別レベルデータでのメタアナリシス施行
フォローアップ長期で、正常血圧も対象で比較可能であった。

55歳以上・血圧高値での降圧剤使用は認知症発症リスクを軽減し、薬剤クラス特異性はないという結果





Antihypertensive medications and risk for incident dementia and Alzheimer's disease: a meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies
Jie Ding,  et al.
The Lancet ,Neurology  Published:November 06, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30393-X
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(19)30393-X/fulltext




認知症




アルツハイマー病


CKD予測式

28ヶ国、34国際的コホート、5,222,711名 1970年4月〜2017年1月まで



CKD5年リスク予測

Development of Risk Prediction Equations for Incident Chronic Kidney Disease
Robert G. Nelson, et al. ; for the CKD Prognosis Consortium
JAMA. Published online November 8, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.17379
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2755299













高齢老人:身体活動断片化と死亡リスクの関連

5分未満の身体活動の断片化を防ぐ指導や習慣化というと・・・具体的には?

この研究の被験者である健康な老人ではその身体活動の長さと死亡リスクは関連しなかった。一方、身体活動の塊として5分未満のように細切れな運動傾向は死亡リスクと相関している。例えば3分程度の歩行を細切れにしている傾向なら死亡リスクは増加するのかもしれない。たとえば座りっぱなしの生活を反映しているのかもしれないし、心肺機能・運動機能や筋骨格や代謝内分泌機能や代謝機能、ひいてはミトコンドリアなどの機能などのの低下を反映しているのかもしれない。

メッセージとしては、比較的元気な老人では身体活動量総数以外に重要な運動パラメータがあるということになる


一部メディアにも取り上げられていたようだ
http://www.nibiohn.go.jp/eiken/linkdediet/news/FMPro%3F-db=NEWS.fp5&-Format=detail.htm&kibanID=68319&-lay=lay&-Find.html



5分未満しか継続できない身体活動


Association of Total Daily Physical Activity and Fragmented Physical Activity With Mortality in Older Adults
Amal A. Wanigatunga,et al.
JAMA Netw Open. 2019;2(10):e1912352. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.12352
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2752084


コホート研究:accelerometerデータ 2007-2013年、死亡率は 2007〜2017年

活動性データを午前5時〜午後10:59(歩行時間と見なす)でのみ考慮
3つの要約変数を歩行時間内で設定:activeな時間総数、activity fragmentation index, 3つのboutの長さ(5分未満、5-10分、10分以上)での各々の時間総数


  • Total activity minutes were calculated by summing the number of active minutes and calculating the mean across wear days for each participant. 
  • Activity fragmentation was defined using the active-to-sedentary transition probability, calculated as the reciprocal of the mean activity bout length for each participant. 
  • To gain context of the patterns of bout lengths, active minutes spent in bouts of less than 5, 5 to 10, and 10 or more minutes were calculated.  The shorter lengths were chosen on the basis of previous publications to represent short, medium, and long bouts of activity.


主要アウトカムと測定項目:総死亡率

548名の機能正常高齢者(平均[SD]年齢 , 75.8 [7.2]歳、 女性 262 [47.8%]のうち死亡 61名(11.1%)

1日身体活動量総数は死亡率リスクと関連せず  (hazard ratio [HR], 0.90 [95% CI, 0.75-1.08]; P = .28)
しかし、分断(fragmented)身体活動は、年齢、性別、人種/民族、BMI、喫煙歴、雇用、自己報告健康、握力、通常歩行速度、併存症、装置装着時間補正後、死亡率リスク増加と有意な相関 (HR, 1.49 [95% CI, 1.02-2.19]; P = .04)

加え、5分未満の身体活動boutsの繰り返しは、死亡率リスク増加とより高く関連 (HR, 1.28 [95% CI, 1.01-1.61]; P = .04)するも、5-10分程度の身体活動boutsや10分以上のboutsでは死亡率増加と相関せず (HR, 0.99 [95% CI, 0.58-1.69]; P = .97, 0.81 [95% CI, 0.65-1.01]; P = .06)





序文 Google翻訳

身体活動は、特に65歳以上の成人にとって、健康と生活の質に利益をもたらします。  加齢に伴い、機能的能力が低下し、身体活動が減少し、死亡リスクが増加します。 以前の研究は、身体活動の量および/または強度の測定値が死亡リスクと関連していることを示していますが、技術の進歩(たとえば、加速度計)は、活動の詳細なパターンが従来の測定値よりも健康結果に有益であるかどうかを評価およびテストする可能性を示しますこれにより、将来の健康と寿命のより早いマーカーが提供されます。 これは、米国人口の中で最も座りがちで急速に成長しているセグメントの1つである高齢者に関して特に重要です。
加齢と病気では、生理的能力が低下するにつれて、活動の頻度が少なくなり、持続時間が短くなります。活動の断片化されたパターンは、身体機能の低下、障害および虚弱の前兆に関連しており、疲労感が高く、持久力が低いがんサバイバーで検出されており、加速老化と一致する要因です。
したがって、活動の断片化は、損なわれた生理学的状態と健康と機能状態の差し迫った低下のマーカーである可能性があり、介入の潜在的な早期の標的になります。


discussion部分一部Google翻訳
活動状態で費やされた時間と死亡率の間の逆相関の大きさと方向性を支持していますが、私たちの発見は統計的有意性を達成しませんでした。これは、BLSA参加者が高齢者の一般集団よりも健康で機能が高かったためと思われます。一緒に、私たちの調査結果は、高機能の高齢者における総身体活動の低下は、死亡リスクの増加を適切に表さない可能性があることを示唆しています。 対照的に、より断片化された毎日の活動は、健康な高齢者の死亡リスクのより敏感なマーカーとして機能するようです。これらの結果は、身体活動が死亡率と負の関連性を示す一方で、座りがちな時間は死亡リスクと正の関連性があることを示す最近の知見を補完するものです。自由生活環境で活動状態から座りがちな状態に移行する確率を把握する。しかし、身体活動の審議的または代償的変化が機能低下と加速死亡リスクに関連するかどうかの問題は依然として複雑です。現在の臨床ベースの機能評価は機能制限を測定しますが、天井効果は持久力、疲労、歩行効率などの高次の身体機能を評価する能力を制限します。機能的能力の重要な低下を反映している可能性があり、個人が現在の測定ツールでは捕捉できない短い活動時間に制限されています。さらに、活動の断片化は、スタミナの低下、または機能状態の低下を伴うことが多い活動後の休息の必要性を捕捉する可能性があります.また、差し迫った死亡率を示します。一日中の活動のパターン、および早死に向かう軌跡を部分的に説明するかもしれません。これらの変化は主に身体機能の低下に寄与する生理学的変化に起因しますが、活動の断片化に寄与する心理的要因(例:階段を登れないことの認識)および生態学的要因(例:階段の代わりにエレベーターを使用)が考えられます。現在の結果は、活動の断片化が総身体活動の早期かつ臨床的に意味のある低下を反映し、ミトコンドリア機能障害を含む老化の基礎となる生物学的および生理学的メカニズムのさらなる調査を主張する可能性があることを示唆しています

2型糖尿病:ビタミンDもω-3脂肪酸もCKD進展抑制作用見られず

JAMAってが目だってたっけ?


2型糖尿病1312名の2x2区分デザインRCT 
ビタミンDとω3の補助研究(VITAL)

ビタミンD 2000 IU/dとω3 脂肪酸(エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸) 1g/日
主要アウトカムと測定項目:eGFRベースラインからyear 5までの変化



Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Patients With Type 2 DiabetesA Randomized Clinical Trial
Ian H. de Boer, et al.
JAMA. Published online November 8, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.17380
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2755300




結果からみるとなんでこんな研究したんだろ?と思うが、2型糖尿病においてCKD発症・進展予防介入候補と考えられた。動物モデルで1,25-OHD3とそのアナログ製剤によりRAS抑制、腎の炎症・線維化抑制、podocyteのprosurvival effect、アルブミン尿・糸球体硬化抑制作用が報告され、ω-3脂肪酸には抗炎症作用・抗血栓作用、血管特性改善によるCKD抑制が期待された

2019年11月9日土曜日

オピオイド誘発便秘薬物療法




Medical Management of Opioid-Induced Constipation
Vijaya L. Rao, et al.
JAMA. Published online November 4, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.15852
November 4, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2754105


MAJOR RECOMMENDATIONS

•オピオイド誘発性便秘(OIC)の初期治療として、便軟化剤や浸透圧、刺激剤、潤滑剤などの従来の下剤が推奨される(strong recommendation; moderate-quality evidence)

•緩下薬抵抗性OIC(2つ以上の伝統的な緩下薬の使用にもかかわらず進行中程度または重度の便秘)では、スインプロイク錠:ナルデメジンなどの末梢療法μ-オピオイド受容体拮抗薬(PAMORA)を次の治療法として考慮すべき(strong recommendation)、例えばnaldemedine: スインプロイク錠(high-quality evicene)あるいはnaloxegol(moderate-quality evidence)

•OIC治療にflubiprostone(腸管分泌促進薬)またはprucalopride(選択的5-ヒドロキシトリプタミンアゴニスト)を使用することは推奨されてない(evidence gap)


中等度以上の場合はスインプロイクがdefaultで、1年以上の使用で安全性認められている唯一の薬剤ということに



laxative-refractory OIC is defined here as symptoms of constipation despite use of laxatives from 2 or more laxative classes for a minimum of 4days within a 2-week period.
下剤不応性OICは、2週間以内に最低4日間、2つ以上の下剤クラスの緩下剤を使用したにもかかわらず、便秘の症状としてここで定義

・・・微妙な定義

2019年11月8日金曜日

重度肺炎バクテリオファージ治療:動物知見と初回仕様症例

抗菌薬の温故知新-バクテリオファージ製剤のすすめ
https://cvdd.rakuno.ac.jp/archives/2554.html


バクテリオファージ(ファージ)は細菌を宿主にするウイルスで、1915年にTwortにより細菌を溶かす現象として偶然発見されたものです。その後、d’Herelleによって細菌感染症に使用する抗菌薬としての利用が考えられたものの、1929年にFlemingの発見したペニシリンを契機に抗生物質にその座を完全に奪われ医学遺産と化したのです。...2016年に公表された「薬剤耐性対策アクションプラン2016-2020」でも、新たな治療法の開発研究を推進することになっています。その一つの候補として最近世界的に注目されているのが、本日のテーマである古くて新しい抗菌薬であるファージ製剤


"ファージ製剤の利点を上げれば、... 一般の感染症のみならず耐性菌感染症にも応用できることや、種特異性が高く常在細菌叢に影響しないこと、少ない回数でファージを投与すると宿主菌が無くなるまで増殖を続けること、製造が比較的容易であることなど"とされ期待が増す。




https://www.gifu-u.ac.jp/about/publication/g_lec/field/36_ando.html


以下、関連文献2つ 日本はこの分野でも遅れてるそうで早急に対応が待たれる





薬剤耐性菌の肺炎治療の以前の“新規”章は、前の章の編集されたもので、追加されたもの
特異的薬剤耐性メカニズムに着眼してβラクタマーゼ阻害剤を追加した形、耐性ギリギリの分の治療としてPK/PD最適化した形、組織浸透への副作用に着眼したエアロゾール化など

コリスチンを正確に投与のためには、関連腎毒性を思い出し、以前の章を読みなおす必要がある。リネゾリドが商品化されてからHAP/VAPの抗生剤は導入されていない。この種の薬剤が利用された結果、MRSA HAP/VAPや免疫不全患者のレアなバンコマイシン耐性腸球菌の治療の至適さに関する関心が少なくなっている。

2つの相補的研究が新しいチャプターになるか?

Bacteriophages Improve Outcomes in Experimental Staphylococcus aureus Ventilator-associated Pneumonia
Josef Prazak ,et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201812-2372OC       PubMed: 31260638
Received: December 21, 2018 Accepted: June 28, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201812-2372OC

序文:多剤耐性細菌原因の感染症は重大な臨床的挑戦的なファージ治療は代替的抗菌治療戦略として有望

目的:ラットに於けるMRSAによるVAP治療の静注ファージ治療の有効性評価

方法:無作為化盲検対照実験研究で、静脈内テイコプラニン(3mg / kg、n = 12)、4つのファージのカクテル(2-3 x 109 PFU/ ml、2003、2002、3AおよびK、n = 12)および両方の組み合わせ(n = 11)を比較、投与は、肺炎 2、12、24時間後及び、それ以降4日間1日1回投与。 プライマリアウトカムは4日目生存。 セカンダリアウトカムは、肺および脾臓の細菌およびファージ密度、肺内の感染の組織病理学的スコアリング、および血液中の炎症性バイオマーカー。

結果:ファージ、テイコプラニンによる治療にて生存率は0%から58%、50%と各々増加。抗生剤とファージ組み合わせでアウトカム上乗せ改善認めず(生存率 45%)
動物の生存率は肺内の細菌burdenと相関(1.2 x 106 CFU/g of tissue for survivors versus 1.2 x 109 CFU/g for non-surviving animals, p<0 .0001="" p="">
ファージの肺内multiplication は治療中に生じ、IL-1βは治療経過中全ての治療群で増加

Bacteriophage Therapy of Ventilator-associated Pneumonia and Empyema Caused by Pseudomonas aeruginosa
Susan Maddocks, et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201904-0839LE       PubMed: 31437402
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201904-0839LE




バクテリオファージ療法は、1900年代初期に抗菌療法として初めて利用されました。 抗生物質の出現により西社会で関心を失い、バクテリオファージ療法は以前の東社会で使用され続け、その治療の可能性に対する関心は、抗菌薬耐性の世界的な増加の発展とともに新たに出現。 絶対溶菌性バクテリオファージは、特定の細菌細胞を破壊するウイルスであり、ヒトに有害とは見なされていませんが、治療が限られているため、その安全性と有効性に関する臨床情報3です。 肺疾患のマウスモデル4,5,6および気道感染のin vitroまたはex-vivoモデルで抗シュードモナスバクテリオファージ療法がうまく利用されたという報告がありますが、in vivoでの使用に関するデータはほとんどありません。
ということで症例報告 77歳女性、胸部術後、多剤抗生剤過敏症既往、重度喫煙者
術後2日目で感染症状と所見で右下葉肺炎浸潤影と無気肺、eGFE 32 mL/min/1.73m2、Moxifloxanとメトロニダゾール:誤嚥性肺炎ターゲット
day 6にて陰影持続、ICC抜去、喀痰培養(day 3サンプル):PIPC-TAZ・ciprofloxacin、meropenem感受性緑膿菌、38度に増加、メロペネム1 tds投与
緑膿菌持続検出、浸潤影広がり、発熱持続、1週間投与後他の感染源明確なもの無く、血液培養も陰性持続。気管支胸膜fistulaからエアリークあり、脳虚血イベント発生・・・その後も改善傾向無く、倫理研究委員会に打診し、AB-PA01のコメントをもらい投与


AB PA01


その後<google翻訳>
投与、AB-PA01は23日目から補助療法として開始されました。気道および胸壁の治療にどちらの経路でも十分であることを保証するデータがない場合、両方とも静脈内(100 mLの生理食塩水100 mL中AB-PA01 1 mL )および噴霧化(4 mL AB-PA01、未希釈)ファージを1日2回投与しました。 3日以内に、患者の酸素化は改善し、鎮静は停止しました。 27日目(ファージ治療の4日目)に、胸膜液からの最近の緑膿菌分離株(ファージ治療開始前に収集)がフルオロキノロン耐性を示しました。シプロフロキサシンは中止され、セフトロザン/タゾバクタム脱感作が28日目に開始されましたが、この時点で患者のメモには、患者が「先週にわたって顕著な進歩」を遂げ、SaO2が2 L / min O2で90%になったことが記録されています鼻プロング。
バクテリオファージ療法は7日後に中止され、患者はICUから高依存症ユニットに降格しました。彼女は、1.5 g tds IVで静脈内セフトロザン/タゾバクタムの6週間を完了しましたが、腎機能の改善に伴って増加することはありませんでした。肺炎で3 g tdsが必要かどうかを判断するための試験が進行中であることに注意してください(Clinicaltrials.gov NCT02387372)。彼女は最初の入院から約11週間後、感染の兆候なしに病院から老人医療施設に退院しました。彼女の最後の陽性の緑膿菌培養物は、バクテリオファージ療法の4日目(セフトロザン/タゾバクタムを開始する1日前)に採取したfromからのわずかな増殖であり、その後AB-PA01療法の完了後6ヶ月を含む、培養陰性のままでした。

広範壊死化肺緑膿菌感染管理で臨床的バクテリオファージ治療の初回報告例となる



HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...