不眠症 OX1/OX2受容体拮抗剤：lemborexant

ベルソムラ（一般名：スボレキサント（英:Suvorexant）） は　 dual orexin receptor antagonist (DORA) で臨床的に日本国内で使用されている。臨床的課題として昼間の遺残眠気など安全性



新規DORAは安全性への評価が鍵

レンボレキサントは、不眠症の治療のためにエーザイが開発中のオレキシンOX1およびOX2受容体の二重拮抗薬です。 2016年6月、エーザイは、米国、フランス、ドイツ、イタリア、日本、ポーランド、スペイン、英国で現在進行中の第3相臨床試験を開始し、カナダに拡大する予定です。

https://en.wikipedia.org/wiki/Lemborexant




成人不眠症に対するレンボレキサント（Dayvigo）のFDAの承認を支える重要な試験の1つが発表され、プラセボと徐放性ゾルピデム（Ambien CR）の両方に対する利点を確認しました。
https://www.medpagetoday.com/neurology/sleepdisorders/84119



Lemborexantは、orexin受容体1と2との結合によりオレキシン活性を減弱し、睡眠/覚醒機能に影響を与える。FDAは、2つのpivotal trial、SUNRISE 1とSUNRISE により薬剤承認した

SUNRISE 1, which tested 5- and 10-mg doses against zolpidem and placebo for 1 month in older adults
SUNRISE 2, which studied the drug against placebo for 6 months.


SUNRISE 1

睡眠履歴、睡眠日記、睡眠ポリグラフで確認された睡眠維持困難を伴う不眠症を有する55歳以上の1,006人の成人で、徐放性ゾルピデムとプラセボに対するレンボレキサントを評価した。 就寝時の1か月間、208人の参加者がプラセボ、263人が酒石酸ゾルピデム徐放剤6.25 mg、266人がレンボレキサント5 mg、269人がレンボレキサント10 mgを受けました。 ほとんどの患者（86.4％）は女性で、年齢の中央値は63歳でした。ポリソムノグラムは、ベースライン、および治療の最初の2晩と最後の2晩に収集されました。 主要エンドポイントは、プラセボと比較したレンボレキサントの潜伏期のベースラインから持続的な睡眠への変化でした。 二次エンドポイントには、プラセボと比較した睡眠後覚醒の発症、およびゾルピデムと比較した夜の後半の睡眠覚醒後の発症が含まれていました。

On nights 1 and 2

プラセボ群の患者は、ベースラインから6.5分の睡眠潜時の減少がありました。 ゾルピデムで治療された患者は12.6分減少し、レンボレキサントで治療された患者は5mg投与で16.6分、10mg投与で19.5分減少しました。 29日目および30日目のベースラインからの減少は、プラセボで7.9分、ゾルピデムで7.5分、レンボレキサント5 mgで19.5分、レンボレキサント10 mgで21.5分でした。

December 27, 2019
Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder
A Phase 3 Randomized Clinical Trial
Russell Rosenberg, et al.
JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918254.
 doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.1825





https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02783729
 short-term SUNRISE 1 trial



安全性に関して

殺虫剤主要成分ピレスロイド：尿中代謝産物濃度死亡率増加と関連

コホート研究なので、conclusiveではないが・・・ピレスロイドは比較的安全ではあろうが、“安全性が高い”と言えるかどうか？

一石が投じられた

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米国内代表コホート、2116名20歳以上成人；US National Health and Nutrition Examination Survey ：1999-2002年
尿中ピレスロイド代謝産物測定
2015年 12月31日までの死亡率データ調査とリンク




Association Between Exposure to Pyrethroid Insecticides and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality in the General US Adult Population
Wei Bao, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 30, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.6019

2116名：女性 1145名(加重比率 51.6%)、男性 971名( 48.4%)
加重平均年齢(SE) 42.6(0.5)歳、非ヒスパニック白人 958( 68.4%)、ヒスパニック白人 646(14.7%)、非ヒスパニック黒人 419 (11.3%)、他人種 93(5.6%)

観察期間中央値 14.4年間(range, 0.1-16.8年間)、死亡 246（心血管疾患関連 41、   がん関連 52)


urinary 3-phenoxybenzoic acid 値(フェノキシ安息香酸)高値はフォローアップ期間中の死亡リスク高値と関連;3分位毎死亡率は 8.5% (75/709)、 10.2% (81/701)、 11.9% (90/706)

年齢、性別、人種/民族、社会経済状態、食事/ライフスタイル要素、BMI、尿中Cr値補正後、全死亡率、心血管死亡率、がん死亡率は、最大3分位vs最小3分位比較で　 1.56 (95% CI, 1.08-2.26)、3.00 (95% CI, 1.02-8.80),  0.91 (95% CI, 0.31-2.72)

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序文
ピレスロイドは、菊の花に含まれる天然の殺虫剤であるピレトリンの合成類似体である殺虫剤の主要なクラスです。合成ピレスロイドは、ピレトリンと同様の殺虫特性を持っていますが、ピレトリンよりも太陽光の下でより安定しています。ピレスロイドは、家庭用および園芸用の殺虫剤、ペット用スプレーとシャンプー、シラミの治療、蚊の忌避剤など、さまざまな消費者製品に含まれています。ピレスロイドは、妊婦のジカウイルスへの曝露に関連する結果を防ぐためにも使用されます。ピレスロイドは世界の殺虫剤市場の約30％を占めています。 1000を超えるピレスロイドが製造されていますが、ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、シフルトリンなどのピレスロイド系農薬は約12種類しか市場に出ていません。ピレスロイドの使用は、住宅用の有機リン酸塩の段階的廃止により、ここ数十年で劇的に増加しています。 ピレスロイド系殺虫剤への広範囲な曝露は、米国および世界中の一般集団で報告されています。 摂取、吸入、そしてより少ない程度ではあるが、皮膚吸収は、ピレスロイドへの一般集団の主要な暴露経路です。暴露後、ピレスロイドはチトクロームP450酵素によって迅速に代謝され、3-フェノキシ安息香酸（3-PBA）などのさまざまな代謝物を形成します。 3-（2,2-ジクロロビニル）-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸（DCCA）; 4-フルオロ-3-フェノキシ安息香酸（4F-PBA）;および（2,2-ジブロモビニル）-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボン酸（DBCA）、親化合物の構造によって異なります。これらの代謝産物は尿中に容易に排泄されます。したがって、これらの代謝産物の尿中濃度は、ピレスロイド曝露の理想的なバイオマーカーと見なされます。 1999年から2002年に実施された米国国民健康栄養調査（NHANES）の国家バイオモニタリングデータは、3-PBAが米国一般集団でピレスロイドの最も頻繁に検出された代謝物であると報告しました。推定3分の2の個人が、尿サンプル中に測定可能なレベルの3-PBAを有していました。 ピレスロイド系殺虫剤は、昆虫に対する有効性と哺乳類の急性毒性効果との関連性が低いため、人気を博しました。しかし、ピレスロイドへの慢性的な曝露がヒトの長期的な健康結果に及ぼす影響は、未定です。ピレスロイドへの曝露は、酸化ストレス、炎症、DNA損傷を引き起こす可能性があります。  疫学的研究は、まだ限られているが、環境ピレスロイド暴露が神経発達を損ない、生殖健康を妨げ、糖尿病、心血管疾患（CVD）、パーキンソン病などの主要な慢性疾患のリスクを高める可能性があることを示唆している。 ただし、これらの疫学研究はほとんどが横断的であり、 ピレスロイドへの曝露と慢性疾患の結果の一時性を確立する能力を制限する。 さらに、ピレスロイドへの曝露が健康への悪影響に関連していることを示唆する証拠が増えているにもかかわらず、ピレスロイドへの曝露と死亡リスクとの関連は不明のままです。

COPD:肺炎リスクはBUD/FORが少ない?

ICS/LABA薬剤のCOPD肺炎リスクの比較

これは元々、後顧的研究のため結論的ではない


さらに、有意差明瞭とされる比較
FLU/SAL DPI vs BUD/FOR DPI

ARR=(Controleventrate)−(Experimentaleventrate)ARR=0.04447612−0.03321454=0.01126158NNT=1/ARR=1/0.01126158=88.8

これにも、臨床的意義に疑問が生じてくる




Comparative Safety and Effectiveness of Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β2 Agonist Combinations in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Ting-Yu Chang, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.12.006
CHEST (2020), doi: https://doi.org/10.1016/ j.chest.2019.12.006.

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)34455-1/fulltext

序文：COPD患者に於けるICSによる肺炎のリスク差はより検証が必要で、特にベクロメサゾン含有吸入において必要。異なるICS/LABA合剤のリスク・ベネフィット比較

方法：台湾国内健康保険請求データの後顧的検証

propensity score matchingおよびCox回帰モデルにて重症肺炎、急性増悪推定

結果：

BUD/FOR DPIとBEC/FOR MDIは、それぞれ同じデバイスのFLU/SALと比べ重症肺炎リスク低下 (BUD/FOR HR 0.83 [95% CI 0.70-0.98]、重症急性増悪リスク低下(BUD/FOR HR 0.88 [0.78-0.99], BEC/FOR 0.90 [0.84-0.96])

1日あたり平均ICS投与平均量補正追加後、　BUD/FOR DPI使用は、重症肺炎リスク有意減少持続 (18%) するも、 BEC/FOR MDI userは有意減少持続せず

結前設定サブグループの多くにおいても感度分析後も持続した

-mics特性：人生の曲がり角 34歳、60歳、78歳

mdlinxの2019年ベスト報告の一つらしい
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/top-medical-news/article/2019/12/05/7587322



373の血中蛋白のレベルで生理学的時計の一種を知ることができる。それだけではなく、Wyss-Corayによれば、身体の組織から循環血液に移動する多数のタンパク質のレベルの変化は、老化現象を特徴付けるだけでなく、その原因となる可能性が非常に高いとのこと。
18-95歳、4,263名の血漿を分析。
「人間のライフサイクルにおける3つの明確な変曲点で、よりハーキーでジャーキーな軌跡を描くように思われることを示唆しています。 34、60、および78歳で平均して発生するこれらの3つのポイントは、存在量の顕著な変化を示しているさまざまな血液由来タンパク質の数が頂点に達する明確な時間として際立っている」




Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan,
Benoit Lehallier et al.
Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0673-2
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0673-2



Google翻訳

老化は、健康を制限するいくつかの慢性疾患の主な危険因子です。したがって、老化のメカニズムは潜在的な治療標的としてますます認識されています。若いマウスからの血液は、複数の組織にわたって老化と疾患の側面を逆転させます。これは、血液の加齢に関連する分子変化が加齢に関連する疾患生物学への新しい洞察を提供できるという仮説を支持します。
 4,263人の若年成人から非老人（18〜95歳）までの2,925の血漿タンパク質を測定し、年齢に伴うヒト血漿プロテオームの顕著な非線形変化を明らかにする新しいバイオインフォマティクスアプローチを開発しました。
人生の40年、70年、80年のプロテオームの変化の波は、異なる生物学的経路を反映し、加齢性疾患と表現型形質のゲノムとプロテオームとの差次的な関連を明らかにしました。加齢の研究へのこの新しいアプローチは、加齢に伴う疾患の潜在的な標的を提供するかもしれない予想外のサインと経路の特定につながりました。

序文

老化は臓器機能の低下の根底にあり、いくつかの疾患の主要な危険因子です。したがって、老化のより深い理解は、病気のメカニズムへの洞察を提供し、新しい抗老化治療薬の開発を促進する可能性があります。ますます多くの研究者が、ゲノム、トランスクリプトーム、およびプロテオミクスアッセイ（(collectively referred to as ‘omics’：総称して「オミックス」と呼びます）を加齢の研究に適用しています。人間の遺伝学的研究は、加齢の修飾因子を比較的少数しか発見していないが、より動的な遺伝子修飾または産物を測定する他のオミックス様式は、貴重な洞察を提供している。例えば、トランスクリプトームは、老化の過程で組織や生物間で大きく異なり、進化的および炎症性経路の進化的に保存された基本的な役割を示しています。タンパク質はしばしば細胞経路の直接的な調節因子であるため、細胞、体液、および組織のタンパク質組成は年齢とともに同様に変化し、複雑な生物学的プロセスへの洞察を提供します。特に、ほぼすべての細胞および組織のタンパク質を含む血液は、バイオマーカーを発見し、病気の生物学に対する洞察を得るために分析されています。したがって、生物の老化は、さまざまな細胞タイプおよび組織の老化の側面を反映した血液のプロテオーム変化をもたらします。

おそらく血液が老化の研究に使用できるという最も強力な証拠は、老齢マウスと老齢マウスの循環系をつなぐ外科的に誘発された状態である異時性パラバイオシスを使用した実験から得られます。
これらの研究は、筋肉、肝臓、心臓、膵臓、腎臓、骨および脳を含む複数の組織が老齢マウスで若返ることができることを示しています。
老齢マウスからの血漿（血液の可溶性画分）は、若いマウスへの注入後に脳の老化を加速するのに十分であり、若い血漿は脳の老化の側面を逆転させることができます。
一緒に、これらの研究は、血漿プロテオームが老化の重要な調節因子を宿しているという概念を支持します。そのようなタンパク質の特徴を特定することは、生物の老化のメカニズムを理解するのに役立つかもしれません。
 しかし、加齢に伴う血漿プロテオミクスの変化は完全には活用されておらず、加齢の生物学への洞察を引き出すための新しいツールが必要です。
 この研究では、若年成人から非年齢ナリアンまでの血漿のプロテオーム解析を実施しました。新しい分析ツールを使用して、寿命全体にわたるタンパク質発現の変化を発見し、これらの変化を生物学的経路と疾患に関連付けました。

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やっぱり 34、60、78歳という曲がり角は、-omicsでも特異的らしい


還暦同窓会の写真送られてきた（私はこの種の集まり苦手なので不参加がdefault）のを見るとメタボ・禿の集団であった（どこの同窓会とは書いてないぞ！批判は受け付けない！）
自分も当然ながら他から同様に観られてるのだろう


年齢は逆戻りできないから「それでいいのだ」
-omics研究から若返り手段できたら、そのとき　教えてほしい

（にしても、Google翻訳の進化はすごい）

ツインサイクル仮説:極低カロリー食による2型糖尿病寛解

以下の記事気になった

https://gigazine.net/news/20191225-overspill-fat-diabetes/

DiRECT研究：VLCDの減量効果について
Fat Spillover Theoryとともに twin cycle 仮説で説明が試みられている

Fat Spilloverは、遺伝的・民族的・年齢に依存し、皮下脂肪からectopic fatへ脂肪があふれ出て、代謝的異常をもたらす。これは減肥手術後数日で糖尿病寛解がもたらされる

The Use of Very Low Calorie Diets in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus, South African Journal of Clinical Nutrition, 29:2, 96-102, DOI: 10.1080/16070658.2016.1216514 

一方、twin cycle仮説は・・・

低カロリー食(low energy diet)をツールとして使用することで、2型糖尿病発症のきっかけになる病態生理変化解明につながる可能性がある
2型糖尿病の負のエネルギーバランスは肝臓内脂肪含量の著しい低下を生じ、肝臓のインスリン感受性を7日間以内に正常化する。負のエネルギーバランス期間は広がり、肝臓内脂肪が正常に復帰し、肝臓からのtriacylglycerolの搬出速度が低下する。結果、膵臓ないの脂肪含量も低下し、2型糖尿病早期において、正常血糖コントロール内での正常の第１相インスリン分泌が再確立される。 2008年のツインサイクル仮説の予測によって推進されたこの研究は、理解のパラダイムシフトをもたらした。 病態生理学的変化の逆のシーケンスとして研究すると、肝臓と膵臓の関連する異常が明らかになった。 初期の2型糖尿病は、潜在的に可逆的な状態で、 驚くべきことに、実験ツールとして考案された食事が実際に研究参加者に好まれていることが観察された。 それはほとんどの人の空腹や疲労に関連するものではなく、急速に健康を増進することに関連していた。

Diabetologia volume 61, pages273–283(2018)
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4504-z










Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss
Ahmad Al-Mrabeh, et al.
Published:December 19, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.018
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30662-X


取り上げられた報告は、2型糖尿病での食事制限による肝臓リポ蛋白代謝の役割についてであり、VLDL1-トリグリセリド産生速度と、VLDL1-パルミチン酸濃度の膵臓内含有量変化についての知見





肝臓内脂肪、VLDL1-トリートメント産生、膵臓内脂肪量は減量後減少し、2型糖尿病寛解後24ヶ月後正常化維持する。インスリン分泌第1相は糖尿病寛解維持症例においてのみ増加維持する。24ヶ月寛解患者に比べ、初期寛解後再発患者では、VLDL1-トリグリセリド、VLDL1-パルミチン酸の含有量大きく増加し、膵臓内脂肪再蓄積を認め、インスリン初期反応を欠如する。VLDL1-トリグリセリド産生、肝臓パルミチン酸排出、膵臓内脂肪、β細胞機能間の一過性の関係が観られる。体重関連疾患による脂肪代謝が2型糖尿病の発症及び可逆性の鍵となる

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personal fat threshold、個別的脂肪蓄積の影響は様々
https://www.ncl.ac.uk/media/wwwnclacuk/newcastlemagneticresonancecentre/files/fat-threshholds-slides.pdf

ベイズ理論：概念的学習から初めよ

今の医学生はベイズ理論を用いた臨床推計を学ぶはず

概念的な教育が有効なようだ


Effect of Teaching Bayesian Methods Using Learning by Concept vs Learning by Example on Medical Students’ Ability to Estimate Probability of a Diagnosis
A Randomized Clinical Trial
John E. Brush Jr,et al.
JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918023. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18023

質問：初学的臨床家は、明示的概念教育あるいは反復例示を含む教育手法を用いることで診断確率をより正確なベイズ理論revsionを用いるよう教育できるか？

知見：61名の医学生のランダム化臨床トライアルで、ベイズ理論化や概念についての明示的概念的インストラクションにより初学的臨床家への検査後確率推定の正確性を有意に改善した。診断可能性推定確率は、三つの実験コンディション（明示的教育、反復演習、対照）全てで予測より優秀であった。

意義：明示的理論的インストラクションは診断確率のbayesian revsionの改善を有意にもたらし、初学臨床家への診断的reasoningを教育する上での示唆を与える


Importance  Clinicians use probability estimates to make a diagnosis. Teaching students to make more accurate probability estimates could improve the diagnostic process and, ultimately, the quality of medical care.

Objective  To test whether novice clinicians can be taught to make more accurate bayesian revisions of diagnostic probabilities using teaching methods that apply either explicit conceptual instruction or repeated examples.

 teaching bayesian updatingとdiagnostic reasoning教育２手法の ランダム化臨床トライアル
web-ベースプラットフォームを用い、各介入の効果の同意、ランダム化、介入、検証
t McMaster UniversityとEastern Virginia Medical Schoolでの６１名の医学生 2018年5月1日から9月30日
介入：ランダム化
(1) receive explicit conceptual instruction regarding diagnostic testing and bayesian revision (concept group)
(2) exposure to repeated examples of cases with feedback regarding posttest probability (experience group)
(3) a control condition with no conceptual instruction or repeated examples.

主要アウトカムと測定項目　3群の医学生について、negative or positive test結果に関する診断確率をupdateする能力検証
確率revisionを比較
Bayes ruleを用いそして、既知感度・特異度を用い計算した検査後確率と比較して、この確率revsionを計算



結果　61名の被験者のうち、concept 群　22名、演習群 20名 、対照群 19名
平均年齢 25歳、2名の被験者は1年、37名は2年、12名3年、10名は4年

concept群学生の平均(SE)確率は他の2群より、bayesisan確率計算に近似 (0.4%; [0.7%] vs 演習群 3.5% [0.7%]; 対照, 4.3% [0.7%]; P < 0.001)
統計学的に有意だが、群間差は比較的少なく、全ての学生のパフォーマンスは文献報告に基づく予測より良好であった。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov identifier: NCT04130607

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stanを導入してベイズ推計の深みにはまる必要があるかは？

安静時心拍数の経年的変化は重要な心肺機能変化の指標

 RHR over time by measuring RHR at baseline and after a period of time (∆RHR)
∆RHR = RHR at follow-up visit minus RHR at baseline

経年的安静時心拍数の変化ということになると思う



Exercise capacity and body mass index - important predictors of change in resting heart rate
Michal Ehrenwald, et al.
BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 307 (2019)
https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-019-01286-2




前向きコホート研究、既知心血管疾患なしの6683名( TAMCIS: Tel-Aviv Medical Center Inflammation Survey)、ベースラインからルーチンcheck-ups期間 2.9年間

⊿RHR検証につき多変量線形解析を３つのモデルで行い、初回モデルは年齢、性別、BMI補正により寄与要素候補を考慮。２回目モデルは喫煙状態、ベースラインRHR、拡張期血圧、脂質異常、HDL、METを含むモデル
最終モデルはMET変化とBMI変化量を検討

結果：
RHRは年齢とBMIはごく弱い相関　 (r = − 0.06, r = 0.07 p < 0.001)
METとは軽度相関　(r = − 0.39, p < 0.001)

MET補正にてRHRと年齢では負の比較的強い相関あり　 (r = − 0.205, p < 0.001)

RHR平均変化は男女とも ２回連続受診で -1.1 拍/分

⊿RHRはベースラインRHR、年齢、初回MET、METとBMI変化と強い相関　 (P < 0.001)






結論：個別患者毎⊿RHR検証の必要性が強調される。
プラスの⊿RHRは健康ライフスタイルのアドヒアランス不良指標

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安静時心拍数の経年的変化は心肺機能変化の指標で、増加した場合それなりの指導の根拠になりそう