supplement tainting ：サプリメント汚染 男性不妊への亜鉛・葉酸は効果無し

多くの製剤は、精子数と運動性から性欲と活力に至るまでの生殖能力に対する利点を主張しているが、米国食品医薬品局は市販後まで栄養補助食品を評価することを許可されておらず、安全性と有効性が証明されていない製品の大部分が規制されていない業界に貢献していることになる。さらに、医薬品のサプリメント汚染(supplement tainting )は、特に「性的増強」のマーケッティングなど顕著。その中で、男性の生殖能力のためのほとんどのサプリメントには、葉酸と亜鉛が含まれている。



ここでは「男性不妊」への亜鉛、葉酸の効果否定の報告

という序文から分かるとおり、ある種の警告的意味も・・・

Effect of Folic Acid and Zinc Supplementation in Men on Semen Quality and Live Birth Among Couples Undergoing Infertility Treatment
A Randomized Clinical Trial
Enrique F. Schisterman, et al.
JAMA. 2020;323(1):35-48. doi:10.1001/jama.2019.18714
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2758450

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Yahooがひどいが・・・　変な広告の多い事よ



こういうタイトルを垂れ流すマスメディアよ

男性の守り神「亜鉛」　正しくとれてる？

https://style.nikkei.com/article/DGXMZO11728740W7A110C1000000/

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動物実験では、亜鉛投与で急性肺障害抑制の可能性

Zinc supplementation ameliorates lung injury by reducing neutrophil recruitment and activity
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/01/08/thoraxjnl-2019-213357

こういうのも、臨床治験を経なきゃ真価分からない

ACP臨床ガイドライン：加齢テストステロン低値成人男性へのテストステロン使用

世間ではおそらく臨床外来で最後の推奨事項に反する説明がなされているのだろう。性機能低下以外の効用（例えば、うつ症状や関筋骨格系症状などの効用を強調しすぎた）のコメントをマスメディアでよく見聞きする。



あらためて、以下強調したい

男性更年期障害(LOH症候群)とは性腺機能低下に関わる疾患名であること
もし、「 improve energy, vitality, physical function, or cognition 」目的なら、それなりのエビデンスを提示できる臨床研究の提示が必要

有害性に関する記述；エビデンスパワー不足で現時点で判断不能、可能性として心血管疾患リスク、前立腺癌リスクなど

Evidence for harms was difficult to judge because of the low power of studies or limited information available; thus, conclusions about the impact of testosterone therapy on cardiovascular health, prostate cancer, or other harms are difficult to make. The FDA requires labeling of testosterone products to include a warning about a possible increased risk for heart attacks and strokes. Evidence shows variability associated with patient values and preferences; thus, it does not support the use of testosterone treatment in all patients with age-related low testosterone without informed decision making.

Testosterone Treatment in Adult Men With Age-Related Low Testosterone: A Clinical Guideline From the American College of Physicians
Amir Qaseem, et al.; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians
https://annals.org/aim/fullarticle/2758507/testosterone-treatment-adult-men-age-related-low-testosterone-clinical-guideline







推奨事項1a：

ACPは、性機能を改善したい性機能障害のある年齢に関連した低テストステロンの男性でテストステロン治療を開始するかどうかを臨床医が議論することを示唆しています（条件付き推奨;確実性の低い証拠）。議論には、潜在的な利益、害、費用、および患者の好みを含める必要があります。



推奨事項1b：

ACPは、臨床医が12か月以内に症状を再評価し、その後定期的に再評価することを提案しています。臨床医は、性機能が改善されていない性機能障害のある年齢に関連した低テストステロンの男性のテストステロン治療を中止する必要があります（条件付き推奨;確実性の低い証拠）。



推奨事項1c：

ACPは、年齢に関連する低テストステロンの男性の性機能を改善するためにテストステロン治療を開始する場合、筋肉内製剤のコストがかなり低く、臨床的有効性と有害性が似ているため、臨床医は経皮製剤よりも筋肉内製剤を考慮することを示唆しています。



推奨事項2：

ACPは、臨床医がエネルギー、活力、身体機能、または認知を改善するために年齢に関連した低テストステロンの男性でテストステロン治療を開始すべきでないことを示唆しています（条件付き推奨;低確実性エビデンス）。

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＊＊大学泌尿器科教授の方々も・・・エビデンス外の効用を強調してるもんなぁ
https://cutt.ly/IrifHyN

2019年：5つのインパクトのある健康に関わる研究

年を越したのに・・・というツッコミありそうな中

The 5 Most Impactful Health News Stories of 2019
BY JONATHAN FORD HUGHES ON DECEMBER 18, 2019

https://www.mdlinx.com/physiciansense/the-5-most-impactful-health-news-stories-of-2019/

序文

ここ10年間は、健康研究とニュースにとって驚くべき年代でした。 2019年、医師は、腫瘍学、薬理学、疫学、および人口の健康の分野で多数の臨床的発見とブレークスルーを経験しました。 さらに、テクノロジーはアメリカでのヘルスケアの提供に革命をもたらし続けました。 PhysicianSenseでは、新しい10年を楽しみにしており、これら5つの健康ニュース記事は今後10年で最大の影響を与えるものの1つであると感じています。

1）トラマドール危険性（opioid crisis)：トラマドールは比較的安全で、比較的依存性の少ないオピオイド代替とされてきたが実際は違う。術後使用の7％で90-180日間内にrefillされており、"additional use"がなされている

Chronic use of tramadol after acute pain episode: cohort study
BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1849 (Published 14 May 2019)

2) いつ食べるかがどれくらい食べるかと同様重要


https://www.newswise.com/articles/can-timing-of-food-affect-lifespan

The Foundation credited Dr. Takahashi's "innovative approaches" that enabled the discovery of Clock in the 1990s. Subsequent research has established Clock as a prominent regulator of many genes, intertwined with an extensive list of biochemical pathways. It's even involved in metabolism, as Dr. Takahashi's group found while investigating why mice with Clock mutations become obese with age.
"It's gratifying to have the field and our colleagues acknowledge the work that my laboratory has done," Dr. Takahashi said. "And there's still more our team will contribute to the understanding of circadian rhythms."

Clock 変異体・遺伝子の単離

Glucose wears down circadian clocks in obesity, may drive cardiovascular risk
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191024093602.htm

3）長生き住居地域 : Blue Zones
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/article/3571


沖縄も・・・

• Ikaria, Greece
• Nicoya, Costa Rica
• Okinawa, Japan
• Sardinia, Italy
• Loma Linda, California

水も関係する可能性ありとのこと
https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP3397


4)アメリカのsilent epidemic
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/article/3272

調査によると、孤独は殺人者になる可能性があります。 早期死亡リスクが26％増加します。 比較のために、それは肥満または15本のタバコの毎日の喫煙習慣に似ています。 孤独感は、収縮期血圧、BMIを上昇させ、うつ病や自殺のリスクを高めます。
Cigna and Ipsosの調査では、アメリカ人のほぼ半数（46％）が時々または常に孤独を感じることが示されました。 約4分の1のアメリカ人（27％）は、ほとんど理解されていない、またはまったく理解されていないと答えています。 この問題を複雑にしているのは、孤独は医師がめったにスクリーニングしないことです。

5) ストレス疾患は致死的可能性ある感染症になりやすい
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/top-medical-news/article/2019/11/01/7584052

PTSD、急性ストレス障害、適応障害、他のストレス反応診断された場合、中枢神経系、心臓を含む生命危機感染症年次発症率  千人対 ストレス疾患　2.9 vs 兄弟 1.7 vs 関連なし 1.3

Stress related disorders and subsequent risk of life threatening infections: population based sibling controlled cohort study
BMJ 2019; 367 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l5784 (Published 23 October 2019)

不眠症 OX1/OX2受容体拮抗剤：lemborexant

ベルソムラ（一般名：スボレキサント（英:Suvorexant）） は　 dual orexin receptor antagonist (DORA) で臨床的に日本国内で使用されている。臨床的課題として昼間の遺残眠気など安全性



新規DORAは安全性への評価が鍵

レンボレキサントは、不眠症の治療のためにエーザイが開発中のオレキシンOX1およびOX2受容体の二重拮抗薬です。 2016年6月、エーザイは、米国、フランス、ドイツ、イタリア、日本、ポーランド、スペイン、英国で現在進行中の第3相臨床試験を開始し、カナダに拡大する予定です。

https://en.wikipedia.org/wiki/Lemborexant




成人不眠症に対するレンボレキサント（Dayvigo）のFDAの承認を支える重要な試験の1つが発表され、プラセボと徐放性ゾルピデム（Ambien CR）の両方に対する利点を確認しました。
https://www.medpagetoday.com/neurology/sleepdisorders/84119



Lemborexantは、orexin受容体1と2との結合によりオレキシン活性を減弱し、睡眠/覚醒機能に影響を与える。FDAは、2つのpivotal trial、SUNRISE 1とSUNRISE により薬剤承認した

SUNRISE 1, which tested 5- and 10-mg doses against zolpidem and placebo for 1 month in older adults
SUNRISE 2, which studied the drug against placebo for 6 months.


SUNRISE 1

睡眠履歴、睡眠日記、睡眠ポリグラフで確認された睡眠維持困難を伴う不眠症を有する55歳以上の1,006人の成人で、徐放性ゾルピデムとプラセボに対するレンボレキサントを評価した。 就寝時の1か月間、208人の参加者がプラセボ、263人が酒石酸ゾルピデム徐放剤6.25 mg、266人がレンボレキサント5 mg、269人がレンボレキサント10 mgを受けました。 ほとんどの患者（86.4％）は女性で、年齢の中央値は63歳でした。ポリソムノグラムは、ベースライン、および治療の最初の2晩と最後の2晩に収集されました。 主要エンドポイントは、プラセボと比較したレンボレキサントの潜伏期のベースラインから持続的な睡眠への変化でした。 二次エンドポイントには、プラセボと比較した睡眠後覚醒の発症、およびゾルピデムと比較した夜の後半の睡眠覚醒後の発症が含まれていました。

On nights 1 and 2

プラセボ群の患者は、ベースラインから6.5分の睡眠潜時の減少がありました。 ゾルピデムで治療された患者は12.6分減少し、レンボレキサントで治療された患者は5mg投与で16.6分、10mg投与で19.5分減少しました。 29日目および30日目のベースラインからの減少は、プラセボで7.9分、ゾルピデムで7.5分、レンボレキサント5 mgで19.5分、レンボレキサント10 mgで21.5分でした。

December 27, 2019
Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder
A Phase 3 Randomized Clinical Trial
Russell Rosenberg, et al.
JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1918254.
 doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.1825





https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02783729
 short-term SUNRISE 1 trial



安全性に関して

殺虫剤主要成分ピレスロイド：尿中代謝産物濃度死亡率増加と関連

コホート研究なので、conclusiveではないが・・・ピレスロイドは比較的安全ではあろうが、“安全性が高い”と言えるかどうか？

一石が投じられた

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米国内代表コホート、2116名20歳以上成人；US National Health and Nutrition Examination Survey ：1999-2002年
尿中ピレスロイド代謝産物測定
2015年 12月31日までの死亡率データ調査とリンク




Association Between Exposure to Pyrethroid Insecticides and Risk of All-Cause and Cause-Specific Mortality in the General US Adult Population
Wei Bao, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 30, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.6019

2116名：女性 1145名(加重比率 51.6%)、男性 971名( 48.4%)
加重平均年齢(SE) 42.6(0.5)歳、非ヒスパニック白人 958( 68.4%)、ヒスパニック白人 646(14.7%)、非ヒスパニック黒人 419 (11.3%)、他人種 93(5.6%)

観察期間中央値 14.4年間(range, 0.1-16.8年間)、死亡 246（心血管疾患関連 41、   がん関連 52)


urinary 3-phenoxybenzoic acid 値(フェノキシ安息香酸)高値はフォローアップ期間中の死亡リスク高値と関連;3分位毎死亡率は 8.5% (75/709)、 10.2% (81/701)、 11.9% (90/706)

年齢、性別、人種/民族、社会経済状態、食事/ライフスタイル要素、BMI、尿中Cr値補正後、全死亡率、心血管死亡率、がん死亡率は、最大3分位vs最小3分位比較で　 1.56 (95% CI, 1.08-2.26)、3.00 (95% CI, 1.02-8.80),  0.91 (95% CI, 0.31-2.72)

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序文
ピレスロイドは、菊の花に含まれる天然の殺虫剤であるピレトリンの合成類似体である殺虫剤の主要なクラスです。合成ピレスロイドは、ピレトリンと同様の殺虫特性を持っていますが、ピレトリンよりも太陽光の下でより安定しています。ピレスロイドは、家庭用および園芸用の殺虫剤、ペット用スプレーとシャンプー、シラミの治療、蚊の忌避剤など、さまざまな消費者製品に含まれています。ピレスロイドは、妊婦のジカウイルスへの曝露に関連する結果を防ぐためにも使用されます。ピレスロイドは世界の殺虫剤市場の約30％を占めています。 1000を超えるピレスロイドが製造されていますが、ペルメトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、シフルトリンなどのピレスロイド系農薬は約12種類しか市場に出ていません。ピレスロイドの使用は、住宅用の有機リン酸塩の段階的廃止により、ここ数十年で劇的に増加しています。 ピレスロイド系殺虫剤への広範囲な曝露は、米国および世界中の一般集団で報告されています。 摂取、吸入、そしてより少ない程度ではあるが、皮膚吸収は、ピレスロイドへの一般集団の主要な暴露経路です。暴露後、ピレスロイドはチトクロームP450酵素によって迅速に代謝され、3-フェノキシ安息香酸（3-PBA）などのさまざまな代謝物を形成します。 3-（2,2-ジクロロビニル）-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸（DCCA）; 4-フルオロ-3-フェノキシ安息香酸（4F-PBA）;および（2,2-ジブロモビニル）-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボン酸（DBCA）、親化合物の構造によって異なります。これらの代謝産物は尿中に容易に排泄されます。したがって、これらの代謝産物の尿中濃度は、ピレスロイド曝露の理想的なバイオマーカーと見なされます。 1999年から2002年に実施された米国国民健康栄養調査（NHANES）の国家バイオモニタリングデータは、3-PBAが米国一般集団でピレスロイドの最も頻繁に検出された代謝物であると報告しました。推定3分の2の個人が、尿サンプル中に測定可能なレベルの3-PBAを有していました。 ピレスロイド系殺虫剤は、昆虫に対する有効性と哺乳類の急性毒性効果との関連性が低いため、人気を博しました。しかし、ピレスロイドへの慢性的な曝露がヒトの長期的な健康結果に及ぼす影響は、未定です。ピレスロイドへの曝露は、酸化ストレス、炎症、DNA損傷を引き起こす可能性があります。  疫学的研究は、まだ限られているが、環境ピレスロイド暴露が神経発達を損ない、生殖健康を妨げ、糖尿病、心血管疾患（CVD）、パーキンソン病などの主要な慢性疾患のリスクを高める可能性があることを示唆している。 ただし、これらの疫学研究はほとんどが横断的であり、 ピレスロイドへの曝露と慢性疾患の結果の一時性を確立する能力を制限する。 さらに、ピレスロイドへの曝露が健康への悪影響に関連していることを示唆する証拠が増えているにもかかわらず、ピレスロイドへの曝露と死亡リスクとの関連は不明のままです。

COPD:肺炎リスクはBUD/FORが少ない?

ICS/LABA薬剤のCOPD肺炎リスクの比較

これは元々、後顧的研究のため結論的ではない


さらに、有意差明瞭とされる比較
FLU/SAL DPI vs BUD/FOR DPI

ARR=(Controleventrate)−(Experimentaleventrate)ARR=0.04447612−0.03321454=0.01126158NNT=1/ARR=1/0.01126158=88.8

これにも、臨床的意義に疑問が生じてくる




Comparative Safety and Effectiveness of Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β2 Agonist Combinations in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Ting-Yu Chang, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.12.006
CHEST (2020), doi: https://doi.org/10.1016/ j.chest.2019.12.006.

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)34455-1/fulltext

序文：COPD患者に於けるICSによる肺炎のリスク差はより検証が必要で、特にベクロメサゾン含有吸入において必要。異なるICS/LABA合剤のリスク・ベネフィット比較

方法：台湾国内健康保険請求データの後顧的検証

propensity score matchingおよびCox回帰モデルにて重症肺炎、急性増悪推定

結果：

BUD/FOR DPIとBEC/FOR MDIは、それぞれ同じデバイスのFLU/SALと比べ重症肺炎リスク低下 (BUD/FOR HR 0.83 [95% CI 0.70-0.98]、重症急性増悪リスク低下(BUD/FOR HR 0.88 [0.78-0.99], BEC/FOR 0.90 [0.84-0.96])

1日あたり平均ICS投与平均量補正追加後、　BUD/FOR DPI使用は、重症肺炎リスク有意減少持続 (18%) するも、 BEC/FOR MDI userは有意減少持続せず

結前設定サブグループの多くにおいても感度分析後も持続した

-mics特性：人生の曲がり角 34歳、60歳、78歳

mdlinxの2019年ベスト報告の一つらしい
https://www.mdlinx.com/internal-medicine/top-medical-news/article/2019/12/05/7587322



373の血中蛋白のレベルで生理学的時計の一種を知ることができる。それだけではなく、Wyss-Corayによれば、身体の組織から循環血液に移動する多数のタンパク質のレベルの変化は、老化現象を特徴付けるだけでなく、その原因となる可能性が非常に高いとのこと。
18-95歳、4,263名の血漿を分析。
「人間のライフサイクルにおける3つの明確な変曲点で、よりハーキーでジャーキーな軌跡を描くように思われることを示唆しています。 34、60、および78歳で平均して発生するこれらの3つのポイントは、存在量の顕著な変化を示しているさまざまな血液由来タンパク質の数が頂点に達する明確な時間として際立っている」




Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan,
Benoit Lehallier et al.
Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0673-2
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0673-2



Google翻訳

老化は、健康を制限するいくつかの慢性疾患の主な危険因子です。したがって、老化のメカニズムは潜在的な治療標的としてますます認識されています。若いマウスからの血液は、複数の組織にわたって老化と疾患の側面を逆転させます。これは、血液の加齢に関連する分子変化が加齢に関連する疾患生物学への新しい洞察を提供できるという仮説を支持します。
 4,263人の若年成人から非老人（18〜95歳）までの2,925の血漿タンパク質を測定し、年齢に伴うヒト血漿プロテオームの顕著な非線形変化を明らかにする新しいバイオインフォマティクスアプローチを開発しました。
人生の40年、70年、80年のプロテオームの変化の波は、異なる生物学的経路を反映し、加齢性疾患と表現型形質のゲノムとプロテオームとの差次的な関連を明らかにしました。加齢の研究へのこの新しいアプローチは、加齢に伴う疾患の潜在的な標的を提供するかもしれない予想外のサインと経路の特定につながりました。

序文

老化は臓器機能の低下の根底にあり、いくつかの疾患の主要な危険因子です。したがって、老化のより深い理解は、病気のメカニズムへの洞察を提供し、新しい抗老化治療薬の開発を促進する可能性があります。ますます多くの研究者が、ゲノム、トランスクリプトーム、およびプロテオミクスアッセイ（(collectively referred to as ‘omics’：総称して「オミックス」と呼びます）を加齢の研究に適用しています。人間の遺伝学的研究は、加齢の修飾因子を比較的少数しか発見していないが、より動的な遺伝子修飾または産物を測定する他のオミックス様式は、貴重な洞察を提供している。例えば、トランスクリプトームは、老化の過程で組織や生物間で大きく異なり、進化的および炎症性経路の進化的に保存された基本的な役割を示しています。タンパク質はしばしば細胞経路の直接的な調節因子であるため、細胞、体液、および組織のタンパク質組成は年齢とともに同様に変化し、複雑な生物学的プロセスへの洞察を提供します。特に、ほぼすべての細胞および組織のタンパク質を含む血液は、バイオマーカーを発見し、病気の生物学に対する洞察を得るために分析されています。したがって、生物の老化は、さまざまな細胞タイプおよび組織の老化の側面を反映した血液のプロテオーム変化をもたらします。

おそらく血液が老化の研究に使用できるという最も強力な証拠は、老齢マウスと老齢マウスの循環系をつなぐ外科的に誘発された状態である異時性パラバイオシスを使用した実験から得られます。
これらの研究は、筋肉、肝臓、心臓、膵臓、腎臓、骨および脳を含む複数の組織が老齢マウスで若返ることができることを示しています。
老齢マウスからの血漿（血液の可溶性画分）は、若いマウスへの注入後に脳の老化を加速するのに十分であり、若い血漿は脳の老化の側面を逆転させることができます。
一緒に、これらの研究は、血漿プロテオームが老化の重要な調節因子を宿しているという概念を支持します。そのようなタンパク質の特徴を特定することは、生物の老化のメカニズムを理解するのに役立つかもしれません。
 しかし、加齢に伴う血漿プロテオミクスの変化は完全には活用されておらず、加齢の生物学への洞察を引き出すための新しいツールが必要です。
 この研究では、若年成人から非年齢ナリアンまでの血漿のプロテオーム解析を実施しました。新しい分析ツールを使用して、寿命全体にわたるタンパク質発現の変化を発見し、これらの変化を生物学的経路と疾患に関連付けました。

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やっぱり 34、60、78歳という曲がり角は、-omicsでも特異的らしい


還暦同窓会の写真送られてきた（私はこの種の集まり苦手なので不参加がdefault）のを見るとメタボ・禿の集団であった（どこの同窓会とは書いてないぞ！批判は受け付けない！）
自分も当然ながら他から同様に観られてるのだろう


年齢は逆戻りできないから「それでいいのだ」
-omics研究から若返り手段できたら、そのとき　教えてほしい

（にしても、Google翻訳の進化はすごい）