2020年7月9日木曜日

COPD:ICS減量 ERSガイドライン

Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline
James D. Chalmers, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 2000351;
DOI: 10.1183/13993003.00351-2020
https://erj.ersjournals.com/content/55/6/2000351
https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/6/2000351.full.pdf







吸入コルチコステロイド(ICS)と気管支拡張剤の併用は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の一部では、増悪の頻度を減らすことができる。しかし、ICSはその有用性が確立されていない患者に頻繁に使用されているという証拠がある。したがって、COPDにおけるICSの使用には個人に応じたアプローチが必要であり、明確な適応症のない患者ではICSの休薬を検討する必要がある。本文書は COPD 患者における ICS の休薬に関する欧州呼吸器学会の推奨事項を報告するものである。

包括的なエビデンスの統合が行われ、「COPD 患者で ICS を中止すべきか」という質問に関連するすべての利用可能なエビデンスをまとめた。エビデンスは GRADE(Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)アプローチを用いて評価され、結果はエビデンスプロファイルにまとめられました。エビデンスの総合評価は、COPDとガイドラインの方法論に精通した委員会で議論され、勧告が策定された。


1)頻回の増悪歴のないCOPD患者におけるICSの休薬を条件付きで推奨。
2) 血中好酸球数が300個以上の患者にはICSを中止しないことを強く勧める。
3)ICSが中止された場合は、1~2種類の長時間作用型気管支拡張薬で治療することを強く推奨する。



条件付き勧告は、介入の望ましい結果と望ましくない結果のバランスについての不確実性があったことを示しており、十分な情報を得た患者は、特定の介入を行うか否かについて異なる選択をする可能性がある。

高齢者スタチン使用にて全死亡率改善の可能性

高齢者に於けるスタチン一次予防効果

ARR手計算してみると

  • 全死亡率 51.3
  • 心血管死亡 323.6

程度になると思う


低レベル・エビデンスだが、現時点で高齢者スタチン使用を真っ向から否定することは差し控えたい




医学と技術の進歩に伴い、平均寿命は延び、75歳以上の成人は人口の中で最も急速に成長しているセグメントです。

2050年までに4500万人以上のアメリカ人が75歳以上になり、その増加率は85歳以上で最も高くなります。
動脈硬化性心血管病(ASCVD)の発症率と有病率は年齢とともに上昇し、死亡原因の第一位であり、生活の質の低下と医療費の増加をもたらしています。しかし、高齢者は世界的なASCVDの負担の大部分を担っているにもかかわらず、予防や治療ガイドラインのエビデンスとなる臨床試験にはほとんど参加していません。
 スタチンはASCVDの一次予防の主役であるが、ガイドラインでは75歳以上の高齢者におけるスタチンの役割については、主にデータが少ないために曖昧なままである。このギャップは、すべての主要なスタチン試験に75歳以上の患者が登録されていないことが主な原因である。高齢者におけるスタチン製剤の潜在的な有用性に関するエビデンスの統合はまだ限られており、この疑問に答えることができる試験が行われるまでには数年かかると思われる。


この問題に対処するために、20年間で全国で2400万人以上の利用者を含む医療システムである米国退役軍人健康局(VHA)サービス全体のデータを用いて、75歳以上の高齢者におけるスタチン使用と全死亡、心血管死亡、および非致死的ASCVDイベントの発生率との関連を検討した。


Association of Statin Use With All-Cause and Cardiovascular Mortality in US Veterans 75 Years and Older
Ariela R. Orkaby,  et al.
JAMA. 2020;324(1):68-78.
doi:10.1001/jama.2020.7848
July 7, 2020
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767861


重要性
75歳以上の成人における動脈硬化性心血管病(ASCVD)の一次予防のためのスタチン療法に関するデータは限られている。

目的
75歳以上の退役軍人における死亡率およびASCVDの一次予防におけるスタチン使用の役割を評価する。

デザイン、設定、および参加者
退役軍人保健局(VHA)のデータを使用したレトロスペクティブ・コホート研究で、75歳以上でASCVDを発症しておらず、2002~2012年に臨床検査を受けた成人を対象とした。追跡調査は2016年12月31日まで継続した。すべてのデータはメディケアおよびメディケイドの請求書および医薬品データにリンクされていた。スタチンの使用歴のある患者を除外し、新規使用者のデザインを用いた。スタチン使用と転帰との関連を評価するために、Cox比例ハザードモデルを適合させた。解析は、ベースライン特性のバランスをとるために、傾向スコアの重複加重を用いて実施された。

エクスポージャー
スタチンの新規処方

主要アウトカムと測定
主要アウトカムは全死因死亡率と心血管系死亡率であった。副次的転帰には、ASCVDイベント(心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈バイパスグラフト手術または経皮的冠動脈インターベンションによる再灌流)を複合したものが含まれた。

結果
対象となった退役軍人326,981人(平均年齢[SD]、81.1[4.1]歳、男性97%、白人91%)のうち、57,178人(17.5%)が試験期間中に新たにスタチン系薬剤を開始した。平均追跡期間6.8年(SD、3.9年)の間に、合計206,902例の死亡が発生し、そのうち53,296例が心血管疾患による死亡で、スタチン使用者と非使用者ではそれぞれ78.7例、98.2例/1000人年であった(加重罹患率差[IRD]/1000人年、-19.5[95%CI、-20.4~-18.5])。1000人年当たりの心血管死は、スタチン使用者で22.6人年、非使用者で25.7人年であった(加重罹患率差[IRD]/1000人年、-3.1 [95%CI、-3.6~-2.6])。複合ASCVD転帰については、スタチン使用者と非使用者でそれぞれ1,000人年あたり66.3件、70.4件のイベントが123,379件であった(加重平均IRD/1,000人年、-4.1[95%CI、-5.1~-3.0])。プロペンシティスコア重複重み付けを適用した後のハザード比は、スタチン使用者と非使用者を比較した場合、全死因死亡率で0.75(95%CI、0.74~0.76)、心血管死亡率で0.80(95%CI、0.78~0.81)、ASCVDイベントの複合体で0.92(95%CI、0.91~0.94)であった。

結論と関連性
75歳以上の退役軍人で、ベースライン時にASCVDを発症していない場合、スタチンの新規使用は全死因死亡および心血管系死亡のリスクの低下と有意に関連していた。ASCVDの一次予防のための高齢者におけるスタチン療法の役割をより明確に決定するためには、無作為化臨床試験を含めたさらなる研究が必要である。

NAFLDとアルツハイマー様神経炎症、心機能低下、免疫・・・

Study shows how non-alcoholic fatty liver disease causes Alzheimer's-like neuroinflammation


Lipocalin 2 induces neuroinflammation and blood-brain barrier dysfunction through liver-brain axis in murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Mondal, A., et al. (2020)
Journal of Neuroinflammation. doi.org/10.1186/s12974-020-01876-4.
https://springernature.figshare.com/collections/Lipocalin_2_induces_neuroinflammation_and_blood-brain_barrier_dysfunction_through_liver-brain_axis_in_murine_model_of_nonalcoholic_steatohepatitis/5049753

解説記事
https://www.news-medical.net/news/20200706/Study-shows-how-non-alcoholic-fatty-liver-disease-causes-Alzheimers-like-neuroinflammation.aspx

サウスカロライナ大学アーノルド公衆衛生学部環境保健科学科のSaurabh Chatterjee准教授の研究室で、同研究室のポスドク研究員Ayan Mondal氏が率いる研究により、これまで確立されていた非アルコール性脂肪肝疾患(すなわちNAFLD、最近では代謝関連脂肪肝疾患またはMAFLDとして再分類されている)と神経学的問題との間の関連性の背後にある原因が明らかになった。彼らが発見したリンク、神経炎症を引き起こすアディポカイン(リポカリン-2)のユニークな役割は、MAFLDを持つ個人の間で神経学的なアルツハイマー病様やパーキンソン病様の表現型の有病率を説明する可能性があります。

Chatterjee氏の環境健康・疾患研究所のメンバーとUofSC全体の研究者を含む研究者たちは、この分野の先駆的なジャーナルであるJournal of Neuroinflammation誌にその成果を発表した。これらの知見は、環境毒素が肝臓病、メタボリックシンドローム、肥満にどのように貢献しているかに焦点を当てて、肝臓と体の他の部分と腸内マイクロバイオームとの間のこれまで知られていなかった経路とメカニズムを発掘した学際的なチームによって行われた長年の研究に基づいて構築されています。

MAFLDは、アメリカ人や世界の人口の25%まで影響を与えており、その多くは自分たちの状態に気づいていません。しかし、この沈黙の病気の影響は広範囲に及んでおり、肝硬変、肝がん/障害、その他の肝疾患につながる可能性があります。今回の研究結果は、最近の研究で確立されたMAFLDと神経炎症/神経変性との間の強い相関関係を確認しただけでなく、このような現象がどのようにして起こるのかを説明しています。

リポカリン 2 は、専ら肝臓で産生され、MAFLD のより進行した形態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を持つ人々の間で全身に循環する重要なメディエーターの 1 つです。MAFLD患者は、高齢になるとアルツハイマー病やパーキンソン病に似た症状を発症することが示されているため、この研究は非常に意義深いものです。科学者たちは、これらの結果を利用して、MAFLDにおける神経炎症性合併症に関する知識を深め、適切な治療法を開発することができます。

サウスカロライナ大学准教授 Saurabh Chatterjee氏







"今回の研究は、NASHの神経炎症性病態だけでなく、慢性炎症性疾患に関連した他の脳の病態にも対応する新たな治療法を設計するのに役立つかもしれません。

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この指標知らなかったのだが・・・心筋のメカノ・エネルギー効率の指標となるはずで、結果的には、「"stroke volume"÷心拍数」という簡単な指標
MEE was estimated as stroke work (SW = systolic blood pressure [SBP] × stroke volume [SV])/"double product" of SBP × heart rate (HR), as an estimate of O2 consumption, which can be simplified as SV/HR ratio and expressed in ml/sec. Due to the strong correlation, MEE was normalized by left ventricular (LV) mass (MEEi).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039789/




Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with a decreased myocardial mechano‐energetic efficiency
Teresa Vanessa Fiorentino  ,et al.
First published: 07 July 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13155
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13155

目的
NAFLDとcompromised MEEとの関連を評価する。

方法
心筋MEEは、超音波検査で定義されたNAFLDの存在により2つのグループに細分化された699人の非糖尿病患者を対象に、有効な心エコー検査に基づく測定法で評価された。

結果
NAFLDを有する被験者は、収縮期血圧(SBP)および拡張期血圧(DBP)、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、高感度C反応性蛋白(hsCRP)、HOMA-IRおよび肝臓IR指標によるインスリン抵抗性(IR)、および高密度リポ蛋白(HDL)の値がNAFLDを有さない被験者に比べて低かった。
NAFLDの存在は心筋酸素要求量の増加とMEEの低下と関連していた。
MEEは男性の性別、年齢、BMI、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、HOMA-IRおよび肝臓IR指数、hsCRPと負の相関があり、HDLレベルと正の相関があった。
多変量回帰分析では、NAFLDの存在は、年齢、性別、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロールおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、耐糖能、hsCRP(β=0.09、P=0.04)などのいくつかの心代謝リスク因子に関係なく、MEEと関連していたが、IR推定値とは無関係ではなかった。

結論
超音波で定義されたNAFLDの存在は、有害な心血管イベントの予測因子であるMEEの低下と関連しています。NAFLDとMEEの低下との関係は、IRに依存する。

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Regulation of Oxidative Stress by MethylationControlled J Protein Controls Macrophage
Responses to Inflammatory Insults
Nicolás Navasa , et al.
MCJ Regulates Oxidative Stress in Macrophages
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.981.9047&rep=rep1&type=pdf

MCJ(methylation-controlled J protein; DnaJC15としても知られている)は、コシャペロンのDnaJ Cファミリーに属するミトコンドリアタンパク質である。MCJは、ミトコンドリアの内膜を標的とした膜貫通ドメインを持つ小型のタンパク質である。
最近、マウスでヒトMCJのオルソログを同定し、心臓、肝臓、腎臓で高発現していることを示した。免疫系内では、MCJは主にCD8+細胞で発現していますが、骨髄系での発現は報告されていません。ここでは、MCJがマクロファージのミトコンドリアに存在し、腫瘍壊死因子(TNF)の産生に必須であることを示す。マクロファージでMCJが存在しない場合、ミトコンドリア呼吸が増加し、その結果、活性酸素と活性酸素を介したJNK/c-Jun経路の活性化のレベルが上昇します。この増加した活性は、特異的なTNF-α変換酵素(TACE;ADAM17としても知られている)阻害剤であるTIMP-3のアップレギュレーションをもたらし、これは、TNFの形質膜からの脱落を効果的に防止する。したがって、MCJの不在は、可溶性TNFの産生の減少をもたらし、重要なことに、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)の注射時の肝障害の減少をもたらす。したがって、MCJは、細菌感染に対するマクロファージの応答の間、ミトコンドリアの恒常性の重要な調節因子である。



ミトコンドリアは、ミトコンドリア呼吸鎖の副産物である活性酸素の発生を介してマクロファージの免疫機能に貢献しています。MCJ(DnaJC15としても知られている)は、呼吸鎖複合体Iの内因性阻害剤として同定されたミトコンドリア内膜タンパク質です。ここでは、MCJがマクロファージの貪食活性に影響を与えることなく、様々なトールライク受容体リガンドや細菌に応答して、マクロファージによる腫瘍壊死因子の産生に不可欠であることを示しています。マクロファージにおけるMCJの損失は、ミトコンドリア呼吸の増加とJNK/c-Jun経路の活性化を引き起こす活性酸素種の基底レベルの上昇をもたらし、TACE(ADAM17としても知られている)阻害剤TIMP-3のアップレギュレーションにつながり、細胞質膜からの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにつながる。その結果、MCJ欠損マウスは、リポ多糖を投与しても劇症肝障害を発症しにくくなりました。このように、MCJによるマクロファージのミトコンドリア呼吸鎖の減衰は、感染症に対するマクロファージの応答を絶妙に制御しています。

2020年7月8日水曜日

肺非結核性抗酸菌症治療:ATS/ERS/ESCMID/IDSA 公式臨床実践ガイドライン

日本の医療行政から見放されてる疾患の一つについてのガイドライン

Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA clinical practice guideline
Charles L. Daley, et al.
European Respiratory Journal 2020 56: 2000535;
DOI: 10.1183/13993003.00535-2020
https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2000535
https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2000535.full.pdf


Remarks: The decision to initiate antimicrobial therapy for NTM pulmonary disease should be individualized based on a combination of clinical factors, the infecting species, and individual patient priorities. Any treatment decision should include a discussion with the patient that outlines the potential side effects of antimicrobial therapy, the uncertainties surrounding the benefits of antimicrobial therapy, and the potential for recurrence including reinfection ( particularly in the setting of nodular/bronchiectatic disease) .

Question II: Should patients with NTM pulmonary disease be treated empirically or based on in vitro drug susceptibility test results?
Recommendations
1) In patients with MAC pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. kansasii pulmonary disease, we suggest susceptibility-based treatment for rifampicin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect).
3) In patients with M. xenopi pulmonary disease, the panel members felt there is insufficient evidence to make a recommendation for or against susceptibility-based treatment.
4) In patients with M. abscessus pulmonary disease we suggest susceptibility-based treatment for macrolides and amikacin over empiric therapy (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). For macrolides, a 14-day incubation and/or sequencing of the erm(41) gene is required in order to evaluate for potential inducible macrolide resistance. 

Remark: Although in vitro-in vivo correlations have not yet been proven for all major antimycobacterial drugs, baseline susceptibility testing to specific drugs is recommended according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines for NTM isolates from patients with definite disease.
Testing of other drugs may be useful, but there is insufficient data to make specific recommendations.



MACもAbscessusもマクロライドとアミカシンの感受性試験を重要視すべき



Question III: Should patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease be treated with a 3-drug regimen with a macrolide or without a macrolide? 
Recommendation
1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, we recommend a 3-drug regimen that includes a macrolide over a 3-drug regimen without a macrolide (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: Although no well-designed randomized trials of macrolide therapy have been performed, macrolide susceptibility has been a consistent predictor of treatment success for pulmonary MAC . Loss of the macrolide from the treatment regimen is associated with a markedly reduced rate of conversion of sputum cultures to negative and higher mortality . Therefore, the panel members felt strongly that a macrolide should be included in the regimen.


といいつつ、MAC治療ではマクロライドを含む治療を勧めている




Question IV: In patients with newly diagnosed macrolide-susceptible MAC pulmonary disease, should an azithromycin-based regimen or a clarithromycin-based regimen be used?

Recommendation 1) In patients with macrolide-susceptible MAC pulmonary disease we suggest azithromycin-based treatment regimens rather than clarithromycin-based regimens (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: The panel felt that azithromycin was preferred over clarithromycin because of better tolerance, less drug interactions, lower pill burden, single daily dosing, and equal efficacy. However, when azithromycin is not available or not tolerated, clarithromycin is an acceptable alternative.


アジスロマイシン主体だが、日本では保険適応の関係でクラリスロマイシンベースが主体という現状


ジスロマック600mg錠
【効能・効果】
<適応菌種>
マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(MAC)
<適応症>
後天性免疫不全症候群(エイズ)に伴う播種性マイコバクテリウ
ム・アビウムコンプレックス(MAC)症の発症抑制及び治療
HIV&MAC症しか使えない


abscessusはさらに悲惨

Mycobacterium abscessus (Questions XIX–XXI) Question XIX: In patients with M. abscessus pulmonary disease, should a macrolide-based regimen or a regimen without a macrolide be used for treatment?

Recommendations
1) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains without inducible or mutational resistance, we recommend a macrolide-containing multidrug treatment regimen (strong recommendation, very low certainty in estimates of effect).
2) In patients with M. abscessus pulmonary disease caused by strains with inducible or mutational macrolide resistance, we suggest a macrolide-containing regimen if the drug is being used for its immunomodulatory properties although the macrolide is not counted as an active drug in the multidrug regimen (conditional recommendation, very low certainty in estimates of effect). 
Remarks: M. abscessus infections can be life-threatening, and the use of macrolides is potentially of great benefit. Macrolides are very active in vitro against M. abscessus strains without a functional erm(41) gene, and evidence supports use of macrolides in patients with disease caused by macrolide-susceptible M. abscessus [38, 39]. It is important to perform in vitro macrolide susceptibility testing including detection of a functional or nonfunctional erm(41) gene [40–42]


米国老人施設:経口プロバイオティクスによる抗生剤使用抑制効果認めず?

【序文】
乳酸菌市場サイズは2015年で世界的には 340億USドルで、米国病院・ナーシングホームでの2016年支出は推定9240万USドル

Probioticsは健康指標促進、安価で、抗生剤使用や感染症予防に役立つとクレームしている
システマティック・レビューで、乳児・小児での普通の感染症に対する抗生剤使用減少効果がLactobacillusとBifidobacterium種の変異株の17のRCTにて評価され、健康小児・成人での20のRCTでは小児での呼吸器感染症状期間軽減の効果が示されている。しかし、そのエビデンスの質にばらつきがあり、特に小児以外でのエビデンスの構築が必要とされていた

<hr>

感染予防効果が事実上真実であるか如く乳酸菌飲料・食品関連の言及が多いが、エビデンスレベルでは甚だあやしぃ


Probiotics to Reduce Infections in Care Home Residents (PRINCESS) trialとかいうトライアル

Effect of Probiotic Use on Antibiotic Administration Among Care Home Residents
A Randomized Clinical Trial
Christopher C. Butler, et al.
JAMA. 2020;324(1):47-56. doi:10.1001/jama.2020.8556

キーポイント
質問 
Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12の1日1回の経口プロバイオティクス併用投与で、ケアホーム入居者の全原因性急性感染症における全身性抗生物質の累積投与日数は減少するか?

所見 
310名の参加者を含むこの無作為化臨床試験では、この毎日のプロバイオティクスの組み合わせは、プラセボと比較して、1年間の抗生物質投与を有意に減少させなかった(平均累積抗生物質投与日数、12.9日対12.0日)。

意味 
本知見は、ケアホームで生活する高齢者の抗生物質投与を減らすためのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

抄録
重要性 
プロバイオティクスはケアホーム(居住者の身の回りの世話や介護を24時間サポートする住宅や介護施設)の入居者に頻繁に使用されているが、これらの環境でプロバイオティクスが感染症を予防し、抗生物質の使用量を減らすかどうかに関するエビデンスは限られている。

目的 
ラクトバチルス・ラムノサスGGとビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスプ・ラクティスBB-12の毎日の経口プロバイオティクスの組み合わせが、プラセボと比較して、ケアホーム入居者における抗生物質の投与を減らすかどうかを判断する。

デザイン、設定、および参加者 
英国の23のケアホームから2016年12月から2018年5月の間に募集された65歳以上のケアホーム入居者310人を対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験で、最終フォローアップは2018年10月31日。

介入 
試験参加者は、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12(1カプセルあたりの総細胞数、1.3×1010~1.6×1010)のプロバイオティクスの組み合わせを含む1日1カプセル(n=155)、または1日1マッチのプラセボ(n=155)を最長1年間投与されるように無作為に割り付けられた。

主要アウトカムと測定方法 
主要アウトカムは、無作為化から最長1年間の全原因感染症に対する累積抗生物質投与日数であった。

結果 
無作為化されたケアホーム入居者310人(平均年齢85.3歳、66.8%女性)のうち、195人(62.9%)が生存し、試験を終了した。プロバイオティクス群に無作為化された98.7%とプラセボ群に無作為化された97.4%の参加者の日記データ(試験薬の使用、抗生物質の投与、感染症の徴候を含む毎日のデータ)が得られた。プロバイオティクス群に無作為化されたケアホーム居住者は、平均12.9日の累積全身性抗生物質投与日数(95%CI、0~18.05)であり、プラセボ群に無作為化された居住者は平均12.0日(95%CI、0~16.95)であった(絶対差、0.9日[95%CI、-3.25~5.05];修正罹患率比、1.13[95%CI、0.79~1.63];P=0.50)。ケアホーム入所者120人が合計283件の有害事象を経験した(プロバイオティクス群では150件、プラセボ群では133件)。入院はプロバイオティクス群で94件、プラセボ群で78件、死亡はプロバイオティクス群で33件、プラセボ群で32件であった。

結論と関連性 
英国のケアホーム入居者において、Lactobacillus rhamnosus GGとBifidobacterium animalis subsp lactis BB-12を組み合わせたプロバイオティクスを1日1回投与しても、全原因感染症に対する抗生物質投与を有意に減らすことはできなかった。これらの所見は、この設定でのプロバイオティクスの使用を支持するものではない。

試験登録 ISRCTN 識別子:16392920

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<hr>

わたしが、乳酸菌飲料メーカーの営業担当なら、セカンダリ・アウトカム(表2)の有意差のあった“下気道感染への抗生剤投与量減少効果”と“1回以上の感染症期間”減少を選択して“選択的アウトカム報告バイアス”をあえて行うかも

実際、そのような事例が多すぎる業界だし・・・






2020年7月7日火曜日

高齢抗凝固DOA薬剤使用中クラリスロマイシン出血入院リスク増加

高齢者につき、さしあたりDOAC(DOA)

Risk of Hospitalization With Hemorrhage Among Older Adults Taking Clarithromycin vs Azithromycin and Direct Oral Anticoagulants
Kevin Hill, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 8, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1835
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2766918

質問
直接経口抗凝固薬を服用している高齢の成人患者におけるクラリスロマイシンの同時使用は、アジスロマイシンと比較して大出血による 30 日間の入院リスクが高いことと関連しているか?

所見
直接経口抗凝固薬を服用している24,943人の高齢者を対象としたこの集団レベルのコホート研究では、クラリスロマイシンはアジスロマイシンと比較して30日以内の大出血イベントの入院率(絶対リスク差、0.34%)が調整済みの1.71倍と関連していた。

意味
クラリスロマイシンの使用は、アジスロマイシンと比較して、直接経口抗凝固薬を服用している高齢者における高率の出血と関連しており、潜在的な薬物-薬物相互作用の可能性を示唆している。


重要性
クラリスロマイシンは一般的に処方される抗生物質であり、血中の直接経口抗凝固薬(DOACs)の濃度が高く、出血のリスクを高める可能性がある。

目的
DOACを服用している高齢者を対象に、クラリスロマイシンの処方後に出血を伴う入院が発生する30日間のリスクをアジスロマイシンと比較して評価すること。

デザイン、設定、および参加者
この集団ベースのレトロスペクティブ・コホート研究は、2009年6月23日から2016年12月31日までにカナダのオンタリオ州でDOAC(ダビガトラン、アピキサバン、またはリバロキサバン)を服用中にクラリスロマイシン(n = 6592)対アジスロマイシン(n = 18 351)を新たに処方された高齢の成人(平均[SD]年齢、77.6[7.2]歳)を対象に実施された。出血と抗生物質使用(クラリスロマイシン vs アジスロマイシン)との関連を調べるために Cox 比例ハザード回帰を用いた。統計解析は、2019 年 12 月 23 日から 2020 年 3 月 25 日までに実施した。

主なアウトカムと測定
大出血(上部または下部消化管または頭蓋内)を伴う入院。アウトカムはコプレス処方後30日以内に評価した。

結果
本試験に参加した24,943人の患者(女性12,493人、平均年齢77.6[7.2]歳)のうち、DOACとして最も多く処方されたのはリバロキサバン(9972人[40.0%])であり、次いでアピキサバン(7953人[31.9%])、ダビガトラン(7018人[28.1%])の順であった。 
クラリスロマイシンとアジスロマイシンをDOACと併用することは、大出血を伴う入院リスクの増加と関連していた(クラリスロマイシン服用患者6592人中51人[0.77%]対アジスロマイシン服用患者18351人中79人[0.43%];調整後ハザード比、1.71[95%CI、1.20-2.45];絶対リスク差、0.34%)。 

結果は複数の追加解析で一貫していた。

結論および関連性
この研究は、DOACを服用している高齢の成人において、アジスロマイシンと比較してクラリスロマイシンの同時使用は、わずかではあるが統計学的に有意に高い大出血による30日間の入院リスクと関連していることを示唆している。

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喘息・COPD:維持療法吸入薬剤患者の好み検討

そりゃ薬剤としては、増悪回数減らし、薬物効果迅速で、骨粗鬆症や肺炎などの発症リスク少なく、投与回数が少なく、カウンターが正確であるほうがよいに決まってる

意外なのはpMDIの方がDPIより好まれ、カプセル型が嫌われているのは診療体験と必ずしもあわない

また、極めて重要な薬剤コストの部分書かれてない
DCEではコストが属性として含まれていないことである。フォーカスグループインタビューでは、患者はポケット外費用を気にしていることが示されたが、この研究では維持薬の臨床的および吸入器の属性に焦点を当てているため、コストは属性として含まれていない。
かえって、不自然な気がするのだが・・・

喘息・COPD患者の維持療法吸入薬剤 の患者の好み検討



喘息維持療法としてのICS/LABA、COPD患者でのLAMA/LABA、ICS/LABA治療はルーチンに使用されるが、多種吸入剤が利用可能で、同様の有効性であるが、作用オンセット、副作用、投与レジメン、他の寄与要素にはばらつきがある

"Patient-centric drug development and treatment decisions "患者中心の薬剤開発と治療意志決定には患者がその異なる治療寄与部分を理解するかが必要とされる
discrete choice experiments (DCEs)により薬剤寄与部分に関して定量的に患者のtrade-offの医師の情報を売ることができ、有効性と安瀬性などのtrade-offについて2つの治療どちらを選択するかの連続的質問に答えさせる方法を用いるやりかたでこの吸入薬剤の比較を行った
さらには、reliever medicationとして便利で正確なカウンター付き、低価格のものを使用


Maintenance inhaler therapy preferences of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a discrete choice experiment
Tervonen T, et al.
Thorax 2020;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974.full.pdf


背景
喘息や COPD の治療には、さまざまな維持吸入療法が利用可能である。患者中心の治療選択には、代替療法に対する患者の嗜好を理解する必要がある。

方法
self-completed web-based discrete choice experimentを実施し、吸入装置および薬剤の属性に対する患者の嗜好性を明らかにした。属性の選択は、患者のフォーカスグループと文献のレビューによって行われた。

結果
喘息患者810人とCOPD患者1147人が離散的選択実験を行った。 
喘息患者では、作用開始時間を30分から5分に短縮したことが最も評価され、次いで年間の増悪を3回から1回に短縮したことが評価された。 
喘息患者もCOPD患者も、作用開始時間を15分短縮し、作用開始時間を長くすることで、吸入コルチコステロイドによる副作用のリスクを減らすことと引き換えに、追加の増悪を受け入れることを望んでいた。 
喘息とCOPDの患者は、1日2回投与よりも1日1回投与、乾燥粉末吸入器よりも加圧吸入器、単回使用カプセルよりも非カプセルプライミングを評価したが、これらの特性は作用発現の速さや増悪の減少ほど高くは評価されなかった。

結論
喘息およびCOPD患者にとって最も重要な維持用吸入器の特性は、症状緩和の迅速な発症と増悪率の低下であった。吸入コルチコステロイドの安全性と装置の利便性に関する懸念も患者の嗜好に影響を与えたが、重要性は低かった。



喘息のコントロールが不十分な患者(ACQスコアが1.5以上)では、作用開始の早さ(RI=0.39)の方が増悪の減少(RI=0.19)よりも重要であると考えられた(図4)



作用開始の早さと悪化の減少の重要性の差は、喘息のコントロールが改善するにつれて減少した。
同様に、症状が健康に最も影響を及ぼすCOPD患者(CATスコア30点以上)では、行動開始の早さ(RI=0.32)が、悪化の減少(RI=0.27)よりも重要であると考えていた
のに対し、
症状の影響が最も小さい患者(CAT≦20)では、行動開始の早さ(RI=0.20)よりも悪化の減少(RI=0.27)の方が重要であると考えていた

ICSの潜在的な有害事象のリスクを低減することは、病状が良好な患者ほど病状が悪い患者よりも重要であった(喘息では、骨粗鬆症の5年リスクに対するRIは、ACQ≦0.75で0.18、0.75<ACQ<1.5で0.10、ACQ≧1.5で0.13、COPDでは、肺炎の5年リスクに対するRIは、CAT≦20で0.24、20<CAT<30で0.21、CAT≧30で0.16であった)。

病状はCOPD患者の投与頻度の嗜好に影響を与えた(限界効用はCAT≦20で0.34(95%CI 0.25~0.43)、20<CAT<30で0.20(95%CI 0.13~0.27)、CAT≧30で0.09(95%CI 0.00~0.17))。

患者の嗜好は、年齢、性別、学歴によって影響を受けた。

主な所見は、大卒または大学院卒の患者は、学歴の低い患者よりも増悪の軽減と作用の発現の早さを重視していたこと、女性は男性よりも増悪の軽減を重視していたこと、および65歳以上の喘息患者は、65歳未満の患者よりも1回の投与量をカウントする投与量カウンターを重視していたことであった。

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