COVID-19肺炎への抗IL-6治療トライアル 3つ ・・・ スッキリとは行かない

何かと“サイトカインストーム”を叫ばれるが、一部有効性はありそうではあるが、スッキリ効果を証明できない抗サイトカイン治療

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Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Carlo Salvarani, et al. for the RCT-TCZ-COVID-19 Study Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772186

質問 コロナウイルス疾患2019（COVID-19）肺炎入院患者におけるトシリズマブの早期投与は臨床増悪を予防するか？

所見 登録時の動脈酸素分圧対触発酸素分画比（Pao2/Fio2）が200～300mmHgの患者126例を対象とした本無作為化臨床試験では、主要臨床エンドポイント（臨床増悪）の割合は対照群とトシリズマブ投与群で有意差はなかった。

意味 COVID-19肺炎患者でPao2/Fio2比が200～300mmHgの患者にトシリズマブを投与しても、臨床増悪のリスクは低下しなかった。この結果を確認するためには、さらに盲検プラセボ対照無作為化臨床試験を実施し、疾患の異なるステージにおけるトシリズマブの適用可能性を評価する必要がある。

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Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Olivier Hermine, et al for the CORIMUNO-19 Collaborative Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187

質問 COVID-19 および中等度から重度の肺炎患者における抗インターロイキン-6 受容体抗体トシリズマブの効果は？

所見 COVID-19 と中等度から重度の肺炎で入院した患者 130 例を対象とした無作為化臨床試験において、トシリズマブは 4 日目に世界保健機関（WHO）の 10 点満点臨床進行度スコアを 5 以下に低下させず、14 日目に非侵襲的人工呼吸、挿管、または死亡した患者の割合は、通常治療で 36％、トシリズマブで 24％であった。28日目以降の死亡率については、2群間で差は認められなかった。

意味 トシリズマブは14日目までに機械的・非侵襲的人工呼吸の必要性や死亡を減少させる可能性があるが、28日目までの死亡率は減少しない；これらの予備的な結果を確認するためにはさらなる研究が必要である。

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Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19

Shruti Gupta,, et al for the STOP-COVID Investigators

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6252

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772185

Question トシリズマブの早期治療はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の重症患者の死亡率低下と関連しているか？

所見 3924人の患者を含むこの多施設コホート研究では、トシリズマブの早期使用を行わなかった場合と比較して、集中治療室入院後最初の2日間にトシリズマブを投与した場合、院内死亡リスクが低くなると推定された。

意味 これらの結果は、COVID-19を有する重症患者において、トシリズマブの早期投与が死亡率を低下させる可能性があることを示唆しているが、測定されていない交絡因子の影響を受けやすい可能性があり、無作為化臨床試験による更なる研究が必要である。

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Editorial

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772184

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JAMA Internal Medicineの今号では、コロナウイルス病2019（COVID-19）肺炎におけるトシリズマブの使用法を探る3つの重要な論文が掲載されています。トシリズマブは、ヒトインターロイキン6（IL-6）受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。

炎症性関節炎、巨細胞性動脈炎、キメラ抗原受容体T細胞療法後のサイトカイン放出症候群に日常的に使用されています。中国での初期観察でCOVID-19とIL-6レベルが上昇した患者の死亡リスクの増加が示され、非ランダム化研究でトシリズマブ治療の有用性が示唆されたことから、最近、トシリズマブの使用が拡大しています。

米国の多くの施設では、トシリズマブの適応外使用がCOVID-19と炎症亢進の証拠のある患者の標準治療となった。しかし、実践パターンにはばらつきがあり、米国国立衛生研究所と米国感染症学会のガイドラインでは、現在では臨床試験以外でのトシリズマブの使用を推奨している。

観察研究では死亡率の改善が示唆されているが、COVID-19を対象としたトシリズマブの無作為化臨床試験（RCT）のデータが臨床実践に役立つことが切実に必要とされている。

（中略）

変わるかもしれない

COVID-19時代のすべてのものと同様に、物事は変わるかもしれない。15-19 これらには、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験、英国で実施されている大規模で実用的なRandomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)試験17が含まれている。さまざまな患者さんの集団と転帰に焦点を当てた研究は、COVID-19の管理におけるトシリズマブの役割をより明確にすることになるでしょう。

しかし、今のところ、ここに記載されている無作為化試験の知見は、COVID-19におけるトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。28日目または30日目のトシリズマブによる死亡率の差は、すべての無作為化試験において観察されなかった。有効性の証拠を報告したのは4試験のうち2試験のみであり、そのうちの1試験は単一の主要アウトカム指標に基づいており、事前に定義された有効性のしきい値をほとんど満たしていなかった。STOP-COVIDの研究者3や他の研究者9-11による観察研究では、死亡率の改善やその他の良好な結果が報告されているが、臨床アルゴリズムを開発する際には、無作為化試験の結果を優先すべきである。

COVID-19のこれらの試験や他の治療法の試験に関連する重要な注意点がある：それは、長期的な結果が異なることを物語っているかもしれないということである。我々は、一部の患者における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって誘発される炎症性亢進状態がCOVID-19の罹患率と死亡率の主な要因であることを知っている。長引く入院およびリハビリテーションは、重症COVID-19で入院している患者の間では一般的である。トシリズマブで免疫反応を鈍らせることで、長期的に罹患率と死亡率が減少する可能性がある。また、治療に関連した有害事象や二次感染が時間の経過とともに明らかになる可能性もあるが、これらはここに記載された研究ではまれであった。

結論

新たに発表されたランダム化試験では、COVID-19におけるトシリズマブの役割の可能性が示唆されているが、観察研究とは対照的に、有効性の明確な証拠は示されていない。これらの所見は、ほとんどの設定でCOVID-19に対するトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。私は積極的な観察研究のトレンドを待ち、無作為化試験からより説得力のあるデータが得られた場合にのみ、トシリズマブのCOVID-19への使用を再考するつもりである。

小胞体ストレスと肺疾患

Role of unfolded proteins in lung disease

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/18/thoraxjnl-2019-213738

肺は様々な環境毒素（タバコの煙、大気汚染、アスベストを含む）や病原体（細菌、ウイルス、真菌）にさらされており、ほとんどの呼吸器疾患は局所的または全身的な低酸素に関連しています。これらの有害因子はすべて、小胞体（ER）ストレスの引き金となります。

小胞体は、分泌および膜タンパク質の合成のための細胞内の重要な部位であり、それらの折り畳み、複合体への組み立て、輸送、および分解を制御しています。

 unfolded protein response

小胞体内にmisfolded proteinが蓄積されると、小胞体ストレスが生じ、unfolded protein response (UPR)が活性化されます。UPRのエフェクターは一時的にタンパク質合成を低下させ、一方で、 misfolded proteinの分解を促進し、ERの折り畳み能力を増加させる。成功すれば、恒常性が回復し、タンパク質合成が再開するが、ERストレスが持続すると、細胞死経路が活性化する。

ERストレスとその結果生じるUPRは、様々な肺障害で発生し、その結果は多くの呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。UPRは、いくつかの呼吸器疾患を持つ患者の気道とそれに対応する実験モデルでトリガーされます。ERストレスは、肺線維化の開始および進行に関与しており、閉塞性肺疾患（特に喘息）、肺感染症（一部のウイルス感染症および嚢胞性線維化気道の設定）、および肺癌においてERストレスが起こることを示唆する証拠が蓄積されている。疾患モデルにおける UPR の役割を調べるために多くの低分子阻害剤が使用されてきたが、これらのツールの多くは複雑で標的外の効果を持つため、そのような薬理学的薬剤の影響に基づく結論を支持するためには、追加の証拠（例えば、遺伝子操作によるもの）が必要とされるかもしれない。UPRの異常な活性化は、疾患の発症や進行に関連している可能性があるが、これらのプロセスに関連する context-specific なメカニズムや疾患特異的なメカニズムについての理解は、現時点では不完全である。しかし、UPRがERストレスから身を守り、様々な呼吸器疾患に影響を与えることが明らかになってきており、治療介入戦略のターゲットとして注目されています。

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UPRと特発性肺線維症

肺線維性肺疾患におけるERストレスとunfolded protein応答。肺線維症では、タバコの煙、アスベスト、粒子状物質またはウイルスなどの引き金は、遺伝的に素因を持つ宿主（例えば、サーファクタントタンパク質変異、MUC5B多型）においてERストレスを誘発する可能性がある。これは、アポトーシスおよびepithelial mesenchymal transition (EMT)と関連している。組織低酸素は、患部のERストレスをさらに促進する可能性がある。

ER、小胞体；MUC5B、ムチン5B；UPR、unfolded protein response。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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UPRと喘息

説明を追加

喘息におけるERストレスとunfolded protein response応答。喘息では、ハウスダストマイト、ウイルス性または真菌性病原体、およびタバコの煙などの誘因は、遺伝的に素因を持つ（例えば、ORMDL3多型）宿主においてERストレスを引き起こす可能性があります。これは、炎症、アポトーシス、粘液の過分泌に関連しており、気道反応性およびリモデリングにつながる。

ER、小胞体；UPR、unfolded protein response。

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UPRとCOPD

COPDを対象とした大規模なGWASやシークエンス研究にもかかわらず、ERストレスやUPRとの明確な遺伝的関連性は明らかにされていない。CSは気道上皮細胞においてERストレスを誘導することができるが、これは機序的な関連性とは言えず、複数の細胞ストレス経路がCSによって開始される。Minらは、UPRのIRE1とATF6については調査していないが、COPD患者の肺では免疫ブロッティングによりリン酸化されたeIF2αとCHOPの発現が増加していることを報告している。Hassanらは、COPD患者の単球においてmiR199a-5pの発現低下がBiP、ATF6、XBP1sの発現増加の裏付けとなっていることを報告しているが、これは興味深い知見であるが、肺の病理学的意義は不明である。マウスモデルもまた、肺気腫におけるERストレスの役割の可能性を示唆しているが、そのようなモデルがヒトの疾患をどのように再現するかは議論の余地がある。4-PBAは、CS誘発性肺気腫のマウスモデルにおいて部分的に保護され、ヘム消去タンパク質であるヘモペキシンで処理されたマウスは、臭素吸入に対するERストレス、気道線維化、および肺気腫の発症がコントロールマウスよりも少なかった15。

このように、全体的に見ると、UPR は COPD の文脈で活性化されている可能性があるが、COPD 病因に対する UPR の寄与は現在のところ不明である。

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COPDのところがオチ

集団免疫:Herd Immunityとは？

確かなのは、スウェーデンのそれは随分前に放棄され、集団免疫戦略だったのかどうかすら明らかではないということ。さらにそれは集団免疫戦略だったかどうかすら明らかではないとのこと。

ワクチンが未だ存在しないこの段階で、確固たるエビデンスを提示せず、この戦略を口にするのは無責任だということ

Herd Immunity and Implications for SARS-CoV-2 Control

Saad B. Omer, et al.

JAMA. Published online October 19, 2020. doi:10.1001/jama.2020.20892

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772167

集団免疫:Herd Immunityとは？

Herd immunity, also known as indirect protection, community immunity, or community protection, refers to the protection of susceptible individuals against an infection when a sufficiently large proportion of immune individuals exist in a population.（一定のpopulationに存在する免疫(のある)個人が一定程度あるときに感染に対する個人への防御に関する間接(的)防御、コミュニティの免疫、コミュニティ防御 <愚訳>） 

In other words, herd immunity is the inability of infected individuals to propagate an epidemic outbreak due to lack of contact with sufficient numbers of susceptible individuals.（換言すれば、集団免疫とは感染可能性のある個体数へのコンタクトが無いためepidemic outbreakをpropagate(伝達)するに十分な感染者が不在となること） 

It stems from the individual immunity that may be gained through natural infection or through vaccination. （自然感染やワクチン接種によって得られる個々の免疫から生じると思われる）The term herd immunity was initially introduced more than a century ago. （この言葉自体は一世紀前から用いられ） 

In the latter half of the 20th century, the use of the term became more prevalent with the expansion of immunization programs and the need for describing targets for immunization coverage, discussions on disease eradication, and cost-effectiveness analyses of vaccination programs(20世紀後半になると、予防接種プログラムが拡大し、予防接種率の目標や疾病撲滅の議論、予防接種プログラムの費用対効果分析などの必要性から、この用語の使用が一般的になってきました)

Herd Immunity Threshold (集団免疫閾値)

The herd immunity threshold is defined as the proportion of individuals in a population who, having acquired immunity, can no longer participate in the chain of transmission.(免疫を獲得した個体群の中で、感染連鎖とならない個体の割合として定義) 

If the proportion of immune individuals in a population is above this threshold, current outbreaks will extinguish and endemic transmission of the pathogen will be interrupted. (母集団における免疫を獲得した個体の割合がこの閾値を超えると、現在のアウトブレイクは消滅し、病原体の伝搬は中断されます。)

In the simplest model, the herd immunity threshold depends on the basic reproduction number (R0; the average number of persons infected by an infected person in a fully susceptible population) and is calculated as 1 − 1/R0 (Figure).(最も単純なモデルとして、集団免疫閾値は基本再生産数（basic reproduction number、R0：完全に感染しうるpopulation中での1人の感染者に起因する感染者数 )に依存するということにして、1-1/R₀で計算

 

有効再生数：effective reproduction number は、部分的に免疫のある集団を(上記計算の上に)組み入れ、集団内の感染しやすい個体の割合の動的な変化として考慮している（発生時や集団予防接種後など）。麻疹のような伝染性の高い病原体はR₀が高く、持続的な感染を減少させるためには、集団の多くの割合が免疫を持っていなければなりません。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のパンデミックが始まって以来、ほとんどの研究でSARS-CoV-2のR₀は2から3の範囲にあると推定されています。集団免疫がなく、すべての個体が等しく感染しやすいと仮定すると、SARS-CoV-2の集団免疫閾値は、何も介入しない場合には50％から67％の範囲になると予想される。

<hr>この部分(www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。)

防御期間

自然に獲得された免疫とワクチンによって誘発された免疫の両方において、免疫記憶の持続性は、集団レベルでの保護と群れの免疫の持続性を決定する上で非常に重要な要素である。麻疹、水痘、風疹の場合、長期的な免疫はワクチン接種と同様に感染によっても達成されています。季節性コロナウイルスでは、持続的な免疫は観察されていないか、あるいは短命である 。一過性の免疫をもたらす感染症では、ワクチンがないとすぐに感染者が増加し、大発生が再発してしまう。効果的なワクチンとワクチンプログラムがあれば、集団免疫を維持することができ（定期的なワクチン接種が必要な場合でも）、コミュニティが必要なレベルを維持している限り、大発生を抑制することができます。

不均一性の役割

Nominal herd immunity thresholdは、集団内の個体間のランダムな混合を想定しています。しかし、日常生活はもっと複雑であり、個体はランダムではなく、他の個体よりも相互作用の数が多い個体もいます。経験的に検証されたネットワークモデルでは、相互作用の数が多い個体ほど感染が早くなることが示されています5。しかし、SARS-CoV-2に対する群集免疫に及ぼす社会的混合の不均一性の正確な影響については不確実性がある。

T細胞交差反応性

T細胞は免疫の重要なメディエーターである。最近の報告では、他のコロナウイルスとの交差反応性が、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）からの集団の相対的な保護を与える可能性があることが示唆されているが、T細胞の交差反応性が、病気の重症度を低下させることとは対照的に、殺菌免疫（すなわち、宿主が感染を運ぶことも感染を伝達することもできないこと）を提供する可能性があることは、あまり明らかではない。

政策としての感染に基づく群集免疫

SARS-CoV-2の感染拡大を遅らせるために、 infection-based herd immunity approach（すなわち、リスクの低いグループを感染させる一方で、感染しやすいグループを「隔離」する）が提案されている。しかし、このような戦略にはリスクが伴う。例えば、感染致死率が控えめであっても、新しい病原体が出現した場合には、人口のほとんど（全員ではないにしても）がその病原体に対する免疫力を持たないため、かなりの死亡率が発生します。致死率の低い集団で最初に感染した感染症は、致死率の高い集団にも広がる可能性があるため、リスクの高い集団を隔離することは現実的ではありません。さらに、これまでのところ、意図的な感染に基づく群れの免疫戦略が大規模に成功した例はありません。

感染によって持続的な群れ免疫が達成されたと思われる事例は、ごくまれにしかない。最も最近の事例であり、よく記録されているのは、ブラジルのサルバドールでのZika に関するものである。COVID-19パンデミックの初期に、ヨーロッパの他の国々が2020年の2月下旬から3月上旬にかけてロックダウンを行っていたため、スウェーデンはロックダウンに反対する決断を下しました。当初、一部の地方自治体やジャーナリストはこれを「herd immunity strategy」と表現した。スウェーデンは最も脆弱な人々を保護するために最善を尽くしますが、そうでなければ、真の感染ベースの群れ免疫を達成することを目標に、十分な数の市民が感染することを目指すというものでした。2020年3月下旬までに、スウェーデンはこの戦略を放棄し、積極的な介入を行うことにした。ほとんどの大学や高校では学生の出入りを禁止し、渡航制限を行い、在宅勤務を奨励し、50人以上の集団行動を禁止した。スウェーデンのストックホルムの血清有病率は2020年4月には8%未満と報告されており、これは他のいくつかの都市（スイスのジュネーブ8、スペインのバルセロナ9）とほぼ同等。

米国の人口は約3億3,000万人である。世界保健機関（WHO）の推定感染致死率0.5％に基づくと、群集免疫の閾値が約60％に達するためには、米国の約1億9,800万人が免疫を持っている必要があり、これは数十万人の追加死亡につながります。これまでのところ、人口の10％未満が感染したと仮定すると、感染誘発性免疫が2～3年（期間は不明）持続すると仮定すると、感染誘発性集団免疫は、現時点ではパンデミックをコントロールするためには現実的ではありません。SARS-CoV-2ワクチンは群集免疫の閾値を達成するのに役立つと思われるが、ワクチンの有効性とワクチンカバー率がどうなるかが注目される。

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SARS-CoV-2 感染中、無症状比率23%(95% CI, 16%-30%)ということで日本型戦略は結果的に正しかったのでは？

MedRxivで印刷出版前発表サイト

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20108183v2

 We computed estimates of the asymptomatic proportion and 95% confidence intervals for each study and overall using random effect meta-analysis. Findings: We screened 1138 studies and included 21. The pooled asymptomatic proportion of SARS-CoV-2 infections was 23% (95% CI 16%-30%). 

A Rapid Review and Meta-Analysis of the Asymptomatic Proportion of PCR-Confirmed SARS-CoV-2 Infections in Community Settings

Sarah Beale, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20108183

横断研究に基づくと、activeなSARS-CoV-2感染の80%程度まで無症候であることが提示されていたが、無症候性の割合の厳格な推定には、システミックな検出とフォローアップにより真に無症状と症状発現前(の無症状期間にあたる)のケースを区別しなければならない

本研究では，地域社会における方法論的に適切な研究に基づき，PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症の無症候性の割合を迅速にレビューし，メタアナリシスを行ったもの

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pre-symptomatic（症状発現前）とa-symptomatic（無症状）症例を厳格に区別した場合、終始無症状なのは　4症例に1例程度というのなら、戦略も自ずと変わってくるだろう

日本式の有症状症例を発端として深掘りするというのは正しい戦略だったと言うことが補強されたのではないか？

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後出しじゃんけんで、政権批判しているアホどもは2月に言えよ！

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ただ、1月下旬から3月まで動かなかった厚労大臣の無能ぶりは別だが・・・

救急患者用ベッドサイド・ポータブル低磁場核磁気共鳴画像検査実用へ

 low-field, portable MRI

 脳損傷の臨床評価において、神経画像診断は重要なステップである。従来の磁気共鳴イメージング（MRI）装置は高磁場（1.5～3T）で動作するため、アクセス制御された厳しい環境が必要とされていた。集中治療室で神経損傷の発生と進行を効果的にモニターするためには、タイムリーな神経画像診断へのアクセスが限られていることが、依然として重要な構造的障壁となっている。最近の低磁場MRI技術の進歩により、放射線室の外でも、ベッドサイドで強磁性体の存在下でも、臨床的に意味のある画像を取得することが可能になった。

Assessment of Brain Injury Using Portable, Low-Field Magnetic Resonance Imaging at the Bedside of Critically Ill Patients

Kevin N. Sheth, et al.

JAMA Neurol. Published online September 8, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3263

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2769858

We investigated patients with neurological injury or alteration using a low-field (0.064-T) portable MRI device at the bed- side in neuroscience intensive care units (ICUs) and COVID-19 ICUs. This point-of-care (POC) MRI used no cryogens and plugged into a single, 110-V, 15-A standard power outlet. 

The device dimensions rendered it maneuverable within the confines of an ICU patient room (Figure 1). 

A self-contained motor and driving capability facilitated the deployment of a single device across the institution. The 5-Gauss (0.0005-T) safety perimeter had a radius of 79 cm from the center of the magnet. This work aimed to demonstrate the potential role of low-field, portable MRI to obtain bedside neuroimaging in an ICU setting.

The POC MRI examinations were performed at the bedside using a prototype 0.064-T MRI system (with Mk 1.2 RC6.3-7.2 software and Mk 1.6 POC MRI RC8.0.2 software [Hyperfine Re- search Inc]). Examinations were acquired using an 8-channel head coil. The POC MRI used a biplanar, 3-axis gradient system with a peak amplitude of 26 mT/m (on the z-axis) and 25 mT/m (on the x-axis and y-axis). Scan parameters were controlled using a computer interface (iPad Pro, third generation; Apple). 

Available pulse sequences included T1- weighted (T1W), T2-weighted (T2W), fluid-attenuated inver- sion recovery (FLAIR), and diffusion-weighted imaging (DWI) with apparent diffusion coefficient (ADC) mapping. 

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本来は日本のメーカーが率先して開発すべき分野だと思うのだけど・・・

全ての分野で遅れてしまった日本

妊娠中母親の心理的苦悩は胎内で影響を受け、子供の後年の喘息・肺機能へ影響を与える

Parental psychological distress during pregnancy and the risk of childhood lower lung function and asthma: a population-based prospective cohort study 

Evelien R van Meel, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/09/25/thoraxjnl-2019-214099

背景 

妊娠中の母親の心理的苦痛は、未就学児の呼吸器疾患リスクの増加と関連しているが、この関連がその後の小児期にまで持続するかどうかは不明である。

目的 

妊娠中の母親の心理的苦痛と就学前児肺機能および喘息との関連を検討

方法 

小児4231人を対象とした本研究は、集団ベースの前向きコホートに組み込まれている。親の心理的苦痛は、妊娠中と妊娠3年後、および妊娠2ヵ月と6ヵ月後の母親において、Brief Symptom Inventoryで評価。10歳時点で肺機能はスパイロメトリ評価と質問紙による評価。

結果 

喘息の有病率は5.9％であった。

妊娠中の母親の全心理的苦痛は 小児において以下関連

FVC低下 (z-score difference −0.10 (95% CI −0.20 to –0.01) per 1-unit increase)

妊娠時母親のうつ症状とFEV1低下 、FVC低下（(臨床的カットオフ値使用時　−0.13 (95% CI −0.24 to –0.01) 、−0.13(95% CI −0.24 to –0.02)) 

妊娠中のすべての母親の心理的苦痛対策は、喘息のリスク増加と関連していた（範囲OR：1.46（95％CI 1.12～1.90）～1.91（95％CI 1.26～2.91））。 

妊娠中の父親の心理的苦痛と妊娠後の両親の心理的苦痛を追加調整しても、関連は実質的に変化しなかった。 

妊娠中の父親の心理的苦痛は、小児期の呼吸器疾患とは関連していない

結論 

父親では関連ない、妊娠中の母親の心理的苦痛は、喘息のリスクの増加と部分的に子供の肺機能を低下させると関連付けられている。子宮内のprogramingで生まれた後の後年の呼吸器疾患を示唆 することとなる

www.DeepL.com/Translator（無料版）で一部翻訳しました。

<hr>母親の視床下部・下垂体・副腎系への影響ということが仮説になっている

This suggests a potential role of intrauterine mechanisms, such as altered programming of the fetal hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, leading to adaptive airway and lung development and asthma.　The association of maternal psychological distress during pregnancy with childhood asthma might also be explained by residual confounding factors such as unmeasured genetic, social, behavioural or environmental factors. 

“高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）”へのトリグリセライド管理

“高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）”へのトリグリセライド薬物治療に関して意外とクリアなエビデンスは無いのかもしれない

Clinical Review State of the Art Review

Management of hypertriglyceridemia

BMJ 2020; 371 

doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3109 (Published 12 October 2020)

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3109.short?rss=1

 高トリグリセリド血症はかなり一般的な臨床状態であるが、その影響と管理についてはかなりの議論が続いている。

高トリグリセリド血症性急性膵炎（HTG-AP）の診断は比較的簡単なように見えるが、臨床家はかなりの数の難問に直面している。

• 高トリグリセリド血症は急性膵炎の原因なのか、それとも結果なのか？
• 以前の非空腹時血清トリグリセリド値は高トリグリセリド血症の診断や将来のリスク評価に有効なのか？
• 患者の高トリグリセリド血症の原因は何か：原発性の遺伝子異常か、それとも糖尿病とエストロゲンの使用による二次的なものか？
• 遺伝子検査は有益か？
• 高トリグリセリド血症に対する最適な治療計画は何か？
• 高トリグリセリド血症はアテローム性動脈硬化性心血管病（ASCVD）の長期的なリスクを増加させますか？
• 特に「ケトジェニック」な食事に対する嗜好の観点から、推奨されるべき最適な食事は何ですか？ス
• タチン、フィブラート、オメガ3脂肪酸、ナイアシン、またはそれらの組み合わせのいずれの薬物治療が最も効果的でしょうか？

Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins (TGRL) 

2つの主要 l TGRLである chylomicrons (CHYLO) と very low density lipoproteins (VLDL) は各々腸管、肝臓で分泌される。脂肪組織や骨格筋で主に発現されているlipoprotein lipase (LPL) で加水分解され、これら組織に遊離脂肪酸として流し込み、カイロミクロンレムナント(CR)、VLDLレムナント (VLDLr)やintermediate density lipoproteins (IDL)へ流れる。 

CR、VLDLr、IDLは LDL receptor related proteins (LRP)で除去されるか、さらにはhepatic lipase (HL)で加水分解されLDL分子形成に導かれる。 

LDLと同様、RLPも血管内へ取り込まれ、血管炎症や動脈硬化原性に働く 

LPL活性のpositiveとnegativeのinfluencerとしての働きが示されているが、インスリンは脂肪組織hormone sensitive lipase (HSL)を抑制する役割がある

Refer to table 2 for details of these and other key molecules involved in metabolism of TGRLs. 

ANGPTL 3/4=angiopoetin-like proteins 3 and 4; Apo=apolipoprotein; A-V=apolipoprotein A-V; C=apolipoprotein C; CE=cholesteryl ester; E=apolipoprotein E; GPIHBP1=glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein-1; LMF=lipase maturation factor; TG=triglycerides

高TG血漿の原因　：　Box2　参照

管理：ここでは

Management of severe hypertriglyceridemia in patients with acute hypertriglyceridemic pancreatitis

減量 

食事変容

運動

アルコール

薬物治療

血清トリグリセリドが500mg / dLを超えると膵炎のリスクが高まるため、ほとんどのガイドラインでは、このリスクを軽減するためにフィブラート、オメガ3脂肪酸、またはナイアシンによる治療を推奨しています。ただし、これらの推奨事項は主に観察研究に基づいています。4万人以上の患者を対象とした7件のフィブラート試験のメタアナリシスでは、プラセボと比較して膵炎のリスクの低下を示すことができませんでした（リスク比1.39、95％信頼区間1.00〜1.95）。ただし、これらの試験のベースライントリグリセリド濃度は118〜187 mg / dLの範囲であったため、より重度の高トリグリセリド血症の人々におけるHTG-APのリスクは考慮されていません。興味深いことに、同じメタアナリシスは、スタチン療法による膵炎のリスクの低下を示しました（リスク比0.77、0.62から0.97）。これは、スタチン治療による胆汁コレステロール濃度の低下に関連している可能性がありますが、フィブラートは胆汁コレステロール濃度と胆石のリスクを高めます。しかし、重度の高トリグリセリド血症の患者におけるフィブラートのトリグリセリド低下効果は、膵炎のリスクのより大きな決定要因である可能性が高く、これらの状況下での使用を正当化します。同様に、オメガ-3脂肪酸療法またはナイアシンによる膵炎のリスクの低下を示した臨床試験はありませんが、前者はおそらくその抗炎症効果のために、急性膵炎のいくつかの転帰を改善することが示されています。ただし、血清トリグリセリドを30〜50％減少させることが示されているため、HTG-APのリスクを減少させるという仮定は妥当です。

 <hr>

以下の薬剤がどのような臨床的役割を果たすか？いまのところ、日本ローカルな薬剤に過ぎないのでエビデンス構築困難とは思うが・・・

フィブラート系新薬パルモディア（一般名：ペマフィブラート）

Pemafibrate (K-877), a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator for management of atherogenic dyslipidaemia

https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0602-y

核内受容体の選択的調節がSPPARMの概念をどのように支えているかを示す模式図。異なるリガンドの核内受容体への結合は、異なる構造変化を誘導し、それが補因子の親和性に影響を与えます。異なるリガンドは補因子を共有し、結果として生物学的応答を共有する(a)が、補因子と受容体の結合プロファイルには明確な違いがある(b)かもしれない。このように、リガンドのユニークな受容体-界面活性剤結合プロファイルは、受容体結合の特異性と効力を決定する重要な要素であり、その結果、遺伝子および組織の選択的効果を調節します。