医療系勉強日記

2021年10月7日木曜日

COPD：ACE阻害剤･ARBはCOPD画像的気腫化悪化、FEV1減少を防ぐ

この研究の限界は、生存者バイアスがかかる可能性があることとACE阻害剤・ARBの用量情報なく、用量反応関係が分からないこと

ただ、ACE阻害剤・ARBの画像気腫化定量的評価による悪化とFEV1減少速度鈍化効果を示した本格的研究であり、臨床上のトライアル参考になるだろう

COVID-19流行下ロックダウンによる気管支拡張症急性増悪：頻度減少　ただ、症状に関しては影響無し

まずはエディトリアルから

ライノウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、エンテロウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど、一般的に流通している呼吸器系ウイルスは、感染者に多大な犠牲を強いる。風邪」と呼ばれる症状が最も多いかもしれませんが、ライノウイルスは市中肺炎の原因として最も頻度が高く、ウイルス性肺炎は重症肺炎の3分の1を占めている。また、慢性閉塞性肺疾患や喘息の増悪には呼吸器ウイルスが大きな割合を占めており、一見、合併症のない呼吸器ウイルス感染症でも、脳卒中や心筋梗塞などの血栓性イベントを引き起こす。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）とは無関係のウイルス性呼吸器感染症が直接の原因で、米国では年間15万人以上、世界では300万人以上が死亡していると推定されている。

日本や中国などのアジア地域では、「風邪」をひいて人と接する際には、マスクを着用することが礼儀とされてきた。また、公衆衛生の専門家は、ウイルス性の呼吸器感染症にかかっている人は、他人と一緒に仕事をするのを控えるよう、長年にわたって推奨してきた。これまで、マスクの着用や物理的な距離の取り方を支持する人口ベースのデータはなかったが、SARS-CoV-2のパンデミックによって、これらの習慣の有効性が証明されま。世界中のデータから、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、慢性閉塞性肺疾患の増悪、その他の呼吸器感染症の発生率が低いことが示されており、これは、SARS-CoV-2の地域社会での感染を最小限に抑えるように設計された公衆衛生上の介入策の実施と相関しており、これらの対策が緩和されると同時に増加することがわかっている。

呼吸器系ウイルスは、急性増悪を起こした気管支拡張症患者の約50％の喀痰から検出されることから、パンデミック中は増悪率が低下するのではないかと考えられました。この研究には、スコットランドのダンディーにあるナインウェルズ病院から、欧州連合の気管支拡張症研究の多施設登録であるEuropean Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration（EMBARC）Registryに登録された患者が対象となった。
幸運なことに、研究者らはこの時期、新しい気管支拡張症の患者報告式アウトカムツールであるBronchiectasis Impact Measureを研究しており、増悪率に加えて慢性的な症状を評価することができた。自己申告の増悪は、抗生物質の処方記録で確認した。

著者らは173人の患者を登録したが、19人が追跡調査を受けられず、7人が死亡し、147人が解析対象となった。これらの患者のうち、82％ができるだけ家を出ず、他人との接触を最小限にすることを報告していた。彼らは、スコットランドで「ロックダウン」が始まる時期に相当する2020年3月から2021年3月の増悪の頻度と慢性症状の程度を、その前の2年間の同時期と比較した。

Fewer Bronchiectasis Exacerbations during the “Lockdown” for COVID-19: Can We Convert Knowledge into Action?
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 　 Volume 204, Issue 7
https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1731ED
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202107-1731ED

本号では、スコットランドのCrichtonら（857-859ページ）が、コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックに対応した公衆衛生対策によって、気管支拡張症の急性増悪の頻度が減少したかどうかを調べている。

元論文：

The Impact of the COVID-19 Pandemic on Exacerbations and Symptoms in Bronchiectasis: A Prospective Study
Megan L. Crichton , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Volume 204, Issue 7
https://doi.org/10.1164/rccm.202105-1137LE PubMed: 34265234
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202105-1137LE

3年間の観察期間中、1年ごとに0、1、2、3+の増悪を経験した患者の絶対数（各年のn=147人の総患者数）。

当初の研究では173人の患者を対象としました。19人の患者が追跡調査から外れ、7人の患者が死亡したため、今回の解析では147人の患者を対象としました。年齢の中央値（四分位範囲）は70（64～75）歳で、84（57.1％）の患者が女性でした。ベースラインのFEV1の平均値は、予測値84.0％（SD、28.4）でした。気管支拡張症重症度指標スコアの中央値は6（4～9）でした。64名（43.5％）の患者がHaemophilus influenzaeの慢性感染症に罹患し、25名（17.0％）の患者がPseudomonas aeruginosaの慢性感染症に罹患していました。患者のうち82.1％が、パンデミック中に「 “shielding” していたと回答しました。 “shielding” とは、英国で推奨されている、リスクが高く極めて脆弱な人々に対する追加的な防護策のことで、家を出る時間をできるだけ短くし、人と人との接触をすべて最小限にすることなどが含まれていました。コホート内でPCRにより重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染が確認された患者は2名のみであった。

ロックダウン期間中に報告された増悪の頻度は，統計的に有意に減少していた．年間の患者1人当たりの増悪回数は、2018/2019年が2.08回、2019/2020年が2.01回、2020/2021年が1.12回でした。図1によると、12カ月間に増悪が発生しなかった患者数は、2018/2019年の22.4％、2019/2020年の25.6％から、2020/2021年の52.3％に増加した。年度間のペアデータをウィルコクソンマッチドペア符号付順位検定を用いて比較したところ、2020/2021年と2018/2019年および2019/2020年の両方との間で、増悪が有意に減少したことが示されました（いずれの比較においてもP < 0.0001）。また、重度の増悪による入院を経験した患者の割合は8.8％で、前2年のそれぞれ14.3％、16.3％よりも低い値でした。2020年／2021年に増悪が続くこととどのような臨床パラメータが関連するかを負の二項モデルで分析したところ、過去の増悪頻度（率比［RR］、1.20；95％信頼区間［CI］、1.07～1.35；P＝0.002）と緑膿菌の慢性感染（RR、1.78；95％CI、1.01～3.14；P＝0.047）に有意な関連が認められた。

増悪の既往歴を調整したところ、症状が重い患者ほど、2020年／2021年に増悪を経験する可能性が高かった。症状としては、痰の出方（RR, 1.14; 95% CI, 1.05-1.24; P = 0.002）、呼吸困難（RR, 1.11; 95% CI, 1. 02-1.21、P = 0.018）、疲労感（RR、1.14、95％CI、1.04-1.24、P = 0.004）、活動性（RR、1.13、95％CI、1.03-1.23、P = 0.007）、総合的な健康状態（RR、1.11、95％CI、1.02-1.21、P = 0.022）、コントロール（RR、1.12、95％CI、1.03-1.22、P = 0.006）。増悪と有意に関連しなかった領域は、咳のみであった（RR, 1.08; 95% CI, 0.99-1.18; P = 0.07）。

ロックダウン前とロックダウン中にBIMを用いて患者の症状を比較したところ、咳、痰、呼吸困難、疲労感、活動性、全体的な健康状態、コントロール、増悪が患者のQOLに与える影響に有意な差は見られなかった（表1）。

このことは、「Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis」という質問票でも指摘されており、各時点でBIMと一緒に記入された呼吸器症状のスコアには有意な変化が見られなかった。なお、BIM質問票では、増悪の頻度ではなく、増悪が生活の質に与える影響について尋ねていることに注意が必要である。

要約すると、気管支拡張症の増悪頻度は、2020年3月から2021年3月までの間に、前2年間の同時期に比べて顕著に減少していた。呼吸器症状は、プレパンデミック期からパンデミック期にかけて変化はなかった。これらのデータは、気管支拡張症の増悪の病因に外部環境因子が重要な役割を果たしていることを裏付けている。増悪の頻度が減少した理由としては， circulating virusesの減少が最も有力であるが(5)，交通関連の大気汚染の減少など，他の要因も考えられる(9)．医療機関へのアクセスの低下、すなわち患者が医療機関への接触を避けることも、今回の結果の別の説明として考えられるが、調査期間中、この地域ではバーチャルアポイントメントによってプライマリケアとセカンダリケアへのアクセスがほぼ維持されていたため、その可能性は低いと思われる。また、患者が増悪したにもかかわらず治療を受けなかった場合、症状の悪化や入院を必要とする重度の増悪が起こると予想されますが、いずれも観察されませんでした。本研究の結果は、ロックダウン期間中に増悪の頻度が減少した慢性閉塞性肺疾患などの他の疾患における観察結果と一致している（10）。今回の研究では，単施設であること，サンプル数が比較的少ないこと，増悪時のウイルスに関するデータがないことなどの制約があり，増悪抑制のメカニズムを確認することはできなかった。また、本研究では、パンデミック前に確立されたコホート内で、症状と増悪の評価を標準化して行うことができたというユニークな強みもある。

以上のことから、COVID-19パンデミックの最初の12カ月間におけsocial distanceは、気管支拡張症の増悪の顕著な減少と関連していたが、個々の慢性呼吸器症状には変化がなかった。

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2021年10月6日水曜日

Discovering how we sense temperature and touch wins the 2021 medicine Nobel Prize

ノーベル賞って非科学者凡人である私には縁の無いが、｢低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬｣って2019年低酸素誘導因子(Hypoxia Inducible Factor:HIF)においてノーベル賞の関連事項だし、NOなんて馬鹿なマスコミは｢バイアグラ｣ばかりに言及していたけど、日常的にFeNO測定し、あらゆる分野でNOを知らねば病態や薬理作用理解できない状況。

カプサイシン受容体とされているTRPV1、TRPM8は咳受容体としてわたしの臨床分野と関連している　polymorphismと関連するか、さらに、薬剤開発に関連

e.g.)

nature reviews drug discovery review articles
Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies
Published: 15 September 2021
https://www.nature.com/articles/s41573-021-00268-4

さらには、PIEZO2は、肺、腸、膀胱、緑内障、高血圧、運動器・・・などと関連

まぁそういうことで読み物として翻訳

2021年10月1日金曜日

RANK-L抗体製剤の中止に注意！ Bis製剤同様drug holidayなんてやってると・・・

ビスフォスフォネート系薬剤は、骨の表面に強力に結合し、何年にもわたってその表面に留まり、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害します。ビスフォスフォネート系薬剤は、骨表面に何年も留まって、骨を吸収する破骨細胞の活動を阻害し、骨表面から溶出することで、抗吸収作用は徐々に弱まっていく。

一方、denosumab は、破骨細胞の発生と活動を促す重要な因子であるRANK-Lと結合する循環型の抗体である。この破骨細胞形成の阻害により、最近確認された「osteomorphs」と呼ばれる細胞が蓄積されます。osteomorphsは、破骨細胞が分裂してできたものですが、再び融合して破骨細胞を形成する可能性がある。

denosumabの場合、破骨細胞の特異な生物学的性質により、薬剤中止後の骨吸収がオーバーシュートし、その結果、リバウンド骨折が発生します。denosumabの投与開始前に患者とのカウンセリングを行い、本剤の使用を終了するための戦略を立てておくことは、安全で効果的な骨粗鬆症の治療法である

Stopping osteoporosis medications
Ian R. Reid,
First published: 28 September 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13369

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13369

FLEX試験では、アレンドロネートを5年間使用した後に中止しても、非椎体骨折率の低さが維持されることが示されました(Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment - The Fracture Intervention Trial long-term extension (FLEX): A randomized trial. JAMA. 2006;296:2927–38)。しかし、BMDが低い人（Tスコア-2.5未満）では骨折率が上昇し(Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J Bone Miner Res. 2010;25:976–82)、コホート全体の臨床的椎体骨折率も上昇しました。一方、モノクローナル抗体であるデノスマブによる治療では、最終注射から7～9カ月後に骨吸収マーカーが急速に上昇し、1年後には治療前のレベルを50％以上上回り、最終注射から18カ月以内にBMDの増加分が完全に失われます(Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, Kendler DL, Miller PD, Yang Y-C, et al. Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–80)。デノスマブの第3相FREEDOM試験の延長戦では、デノスマブの投与を中止した女性の15％がその後に椎体骨折を経験し、これらの患者の3分の2では骨折が多発していました(Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, Gilchrist N, Jensen J-EB, McClung M, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM trial and its extension. J Bone Miner Res. 2018;33:190–8)。骨折のリスクは、既存の椎体変形を有する患者で最も高かったのです。これは明らかに患者に大きな障害をもたらす可能性があり、European Calcified Tissue Society（欧州石灰化組織学会）はこの問題の管理に関するガイドラインを発表しました(Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:264–81)。

2021年9月30日木曜日

院内心停止：バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は自発循環回復確率増加

院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？

院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである

2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。

Mentzelopoulos SD, Zakynthinos SG, Tzoufi M, et al. Vasopressin, epinephrine, and corticosteroids for in-hospital cardiac arrest. Arch Intern Med. 2009;169(1):15-24.

Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, et al. Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310(3):270-279.

これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。

Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証

Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625

キーポイント

【質問】病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？

【所見】デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。

【意味】院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約

【重要性】これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。

【目的】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。

【デザイン，設定，参加者】デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。

【介入】患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。

【主要アウトカムと評価】主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。

【結果】無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。

バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．

30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。)

30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）．

自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。

【結論と関連性】院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。

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Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949

2021年9月28日火曜日

【レビュー】自己増殖型RNAワクチン

コントロールされた増殖可能なのだろうか？

Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases
Kristie Bloom, Fiona van den Berg & Patrick Arbuthnot
Gene Therapy volume 28, pages 117–129 (2021)

図1

A 5′ cap (m7G) と poly A tail はすべてのRNA転写産物に共通である。A 従来のmRNAは、ワクチンの免疫原とそれに付随する5′および3′UTRをコードしている。抗原や免疫療法は、非複製の転写物から翻訳される。

B 自己複製RNAは、5′および3′のCSE配列、nsP1-4遺伝子、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする。in situ翻訳後、nsP1-4タンパク質はRdRP複合体を形成し、CSE配列を認識してワクチンをコードする転写産物を増幅する。その結果、細胞内に抗原や免疫療法が蓄積されることになる。

C トランス増幅型mRNAは、自己増幅型RNAと同様の効果を得るために、2つの異なる転写産物を用いる。5′および3′UTRに挟まれたnsP1-4遺伝子をコードする従来のmRNAは、ウイルスのCSE配列、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする別の転写産物と一緒に送出される。従来のmRNAをin situで翻訳するとRdRP複合体が形成され、続いてワクチンをコードする転写産物が増幅され、抗原の蓄積や免疫療法が行われることになる。

UTR untranslated region, CSE conserved sequence elements, nsP1–4 nonstructural proteins 1–4, RdRP RNA-dependent RNA polymerase.

Property	Advantage	Disadvantage
効能・効果	従来のタンパク質ベースのワクチンに匹敵する有効性を持つ	プライム／ブースト投与が必要な場合もある
	その場で高いレベルのRNA増幅が行われる
	saRNAを持続的に高レベルで増幅・発現させた場合の影響についてはほとんど情報がない
	saRNAの活性は細胞質内で起こるため、DNAワクチンのような核移植は必要ない
	発現した抗原に対して、体液性および細胞性の反応が誘発される
	前臨床試験では、感染症に対する防御効果が確認されている
安全性	構造タンパク質のウイルス遺伝子がsaRNAレプリコンから取り除かれており、ウイルスのアセンブリーを防ぐことができる	RdRP複合体の免疫原性に関する情報はほとんどない。
	細胞質内で作用するため、統合の危険性がない	これまでの臨床データが少ない
合成	GMP in vitro transcriptionを用いた大規模な合成に適している
	異なる抗原に対する新しい配列を容易に合成することができる
	多価性または多病原性の配列を柔軟に組み込むことができる
NVVによるデリバリー	非ウイルス性ベクターを用いた送達が可能	通常、組織特異的な投与は行われない
	大規模な合成が可能な製剤	NVVsとsaRNAの免疫原性のバランス
	筋肉内、皮内、または皮下注射後の送達部位での発現

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2021年9月27日月曜日

NOVELTYコホート：医師診断喘息 and/or COPD内のheterogeneity

http://makise.mobi/wp/2021/09/27/870/

特定個人への医師の診断でも、COPDと喘息で揺れ動く事例多数あり、一時点で喘息なのかCOPDなのかあるいはACOなのか断定できるのは不可能と思う。同じ俎上に乗せてその特性を検討するというのは喘息・COPD診断スペクトラムの実態理解の上に重要だと思う