結核治療：新しいターゲット？

Crystal structure of Mycobacterium tuberculosis ketol-acid reductoisomerase at 1.0 Å resolution – a potential target for anti-tuberculosis drug discovery
You Lv,et. al.
The FEBS Journal
First published: 18 February 2016Full publication history
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/febs.13672/abstract


よく分からないので、解説記事から・・
http://medicalxpress.com/news/2016-02-discovery-treatment-strategy-tuberculosis.html
結核菌生存に関わるクリティカルな酵素である、ケトール酸レダクトイソメラーゼ、ketol-acid reductoisomerase (KARI)の3次元構造明らかになり、新薬ターゲットとなりえるかも・・・という話



KARIは、バリン・ロイシン・イソロイシン形成するクリティカルな代謝経路に関わる酵素
この酵素は除草剤レベルでは成功しているとのこと・・・

血液で結核診断・治療指標：Genome-wide遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2)： Khatri blood test

 Khatri blood test


Genome-wide expression for diagnosis of pulmonary tuberculosis: a multicohort analysis
Timothy E Sweeney,  et. al.
The Lancet Respiratory Medicine, Published Online: 19 February 2016　　


10ヶ国、2572のサンプル、14データベース解析
3つのデータセット(n=1023)にて3つの遺伝子セット (GBP5, DUSP3, KLF2) で活動性結核診断価値高い

10ヶ国小児成人8独立データベースにて、健康対照比較、ROC(AUC) 0.90 [95% CI 0.85–0.95])、遷延結核 (0.88 [0.84–0.92])、他疾患 (0.84 [0.80–0.95])

three-gene set発現では、HIV感染、薬物耐性、BCGワクチンにより影響されず


4追加コホートにおいて、結核スコアは活動性結核治療後減少



解説：http://www.medpagetoday.com/Pulmonology/Tuberculosis/56304

ピオグリタゾン：肥満・糖尿病への脂肪組織抗利尿ペプチド発現効果・・・筋肉関係せず、脂肪燃焼と関連

ピオグリタゾンの卒中二次予防効果：抗動脈硬化性が示されたわけだが・・・

IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果 

http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/02/blog-post_18.html

2016年2月18日

今回、基礎的効果の話で、筋肉のサーモジェニックなプロセスと関連せず、脂肪組織内のサーモジェニックな作用（通俗的には脂肪燃焼）と関連し、抗利尿ペプチド発現増加させるというお話

心臓抗利尿ペプチド（cardiac natriuretic peptide):NPsの役割は、エネルギー代謝とインスリン感受性に重要な役割を果たし、2型糖尿病・肥満への治療標的となるホルモン
NPsの遺伝子発現は、正常体重・非糖尿病に比べ、糖尿病・肥満症例の脂肪組織ではdownregulationされており
ピオグリタゾンが2型糖尿病の遺伝子発現パターン可逆性の可能性示唆

Adipose tissue natriuretic peptide receptor expression is related to insulin sensitivity in obesity and diabetes

Zuzana Kovacova,  et. al.
Obesity ( The Obesity Society)
Article first published online: 17 FEB 2016
DOI: 10.1002/oby.21418
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.21418/abstract

心臓抗利尿ペプチド(NPs)は2つの受容体 (NPRA-mediator of signalingと、NPRC-clearance receptor) の比率、 NPRR (NPRA/NPRC比)にて NPバイオ活性 を評価

肥満・糖イントレランスでの脂肪組織・筋肉でのNP受容体遺伝子発現の関連性調査
前向きにNP受容体発現の変化、thermogeneic gene markerの変化と、インスリン甘受し絵改善との関連性評価

BMI値や耐糖能にばらつきのある対象者の横断研究(n=50)
ランダム化12週間トライアル（pioglitazone n=9, プラシーボ n=10）も施行

NPRR mRNAは、やせ被検者に比べ、肥満者では、脂肪組織内で有意低下 (P ≤ 0.001)
NPRAは、正常耐糖能から2型糖尿病（T2DM）へ進展するにつれ、肥満要素に関連せず、独立して減少 (P ≤ 0.001)

T2DM患者ピオグリタゾン治療では脂肪組織のNPRR増加 (P ≤ 0.01) し、インスリン感受性増加とthermogenic marker PPARγ coactivator-1α and uncoupling protein 1 とともに変化する　(P ≤ 0.01)

脂肪組織NPRR（NPRA/NPRC比)は肥満、耐糖能、インスリン抵抗性と相関
この相関性は骨格筋NPRRでは観察されない
薬物的インスリン感受性改善は2型糖尿病患者において、NPRRによるNP受容体bioactivity評価改善と関連し、これはthermogenic process関与遺伝子発現パターンと関連

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この期に及んでというか、アクトスも後発出現してから、いろいろ良い話が出てきた。製薬メーカーに先見性があれば（糖尿病関連先生方への鼻薬はさほど有効ではなかったということで企業は金の使い方を間違えたのだろう）、もっと世界的に早期に、広く認められる薬剤だったのかもしれない。


薬剤の利益性判明にはかなり時間がかかるわけで、特許切れに関してはもう少し配慮が必要な気がすると医者としても製薬メーカーに同情・・・


SGLT2阻害剤とピオグリタゾン併用に関して関心が高まってるようだが、まだ不明なことの多いSGLT2関連・・・

DPP４阻害剤に心不全入院リスク増加可能性あり

EMPA-REG Outcome研究以降、糖尿病周辺が騒がしい中・・・



システマティック・レビュー＆メタアナリシス（ Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and ClinicalTrials.gov検索データベース）

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies
Ling Li, et. al.
BMJ 2016; 352 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i610 (Published 17 February 2016) Cite this as: BMJ 2016;352:i610

登録研究は43トライアル(n=68 775)、12の観察研究（コホート９、nested 症例対照研究 ; n=1 777 358)



心不全報告を含む38トライアルのプーリングにて
・低Qualityエビデンスとして、DPP-4阻害剤使用 vs 対照にて、心不全リスク増加　(42/15 701 v 33/12 591; オッズ比 0.97 (95% 信頼区間 0.61 to 1.56);リスク差としては、5年間　2型糖尿病　1000名あたり　-19　〜　+28回）


観察研究では、トライアル検討知見と一般的に一致しているが、低Qualityエビデンスである。


心不全入院記載の 5つのトライアルのpoolingにより、中等度Qualityエビデンスとして、DPP-4 阻害剤 versus 対照において、リスク増加認める(622/18 554 v 552/18 474; 1.13 (1.00 to 1.26); リスク差　8 増加 (0 増加 〜 16 増加))



観察研究からの補正poolingにて、かなり低Qualityエビデンスだが、DPP-4 阻害剤 (exclusively sitagliptin) versus no useにて、心不全入院リスク増加可能性示唆　 (補正オッズ比 1.41, 95% 信頼区間 0.95 to 2.09)

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糖尿病薬剤でも、心血管イベント減少可能性薬剤と、増加可能性薬剤があるようだ・・・

インフルエンザワクチンと心房細動

インフルエンザワクチンにより、インフルエンザ感染・無症状及びインフルエンザ感染・有症状を減少させ、結果、心房細動発症を抑制する・・・と考えるのが普通では・・・

反ワクチン無責任市民団体は、その利益性は無視するけどね・・・

The association between influenza infection, vaccination, and atrial fibrillation: A nationwide case-control study

Ting-Yung Chang, et. al.
Heart Rhythm Society
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2016.01.026
http://www.heartrhythmjournal.com/article/S1547-5271(16)00126-0/abstract

インフルエンザ感染なし・ワクチン患者 (reference group; n = 38,353)に比べ、ワクチンなしインフルエンザ感染患者 (n = 1369) は心房細動高リスク有意差あり
オッズ比 1.182  p = 0.032 ベースライン差補正後


心房細動リスクは、インフルエンザ感染無し・インフルエンザワクチン接種患者(n = 16,452)で低下　オッズ比 0.881 (P < .001)

インフルエンザ接種患者・インフルエンザ感染経験者では、心房細動リスクは参照患者と同等
 (オッズ比 1.136; P = .214)


 ワクチン接種心房細動のリスク低下は、サブグループ解析で一致

IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果

多施設二重盲験ランダム研究：糖尿病無し、インスリン抵抗性(HOMA-IR 3超）で、直近の卒中もしくはTIAのある症例

プライマリアウトカムは、致死性・非致死性卒中・心筋梗塞


“インスリン抵抗”という病態への治療可能性を示した重要な報告となっている



Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
Walter N. Kernan,  et. al. . for the IRIS Trial Investigators
N. Engl. J. Med. February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

4.8年間のうち、プライマリアウトカム発生

ピオグリタゾン群　75 / 1939 patients (9.0%)

プラシーボ群　228 / 1937 (11.8%) 

(ピオグリタゾン群ハザード比, 0.76; 95% 信頼区かbン[CI], 0.62 to 0.93; P=0.007)

糖尿病発症

ピオグリタゾン群　73 (3.8%)

プラシーボ群　149 (7.7%)

（ピオグリタゾン群ハザード比, 0.48; 95% CI, 0.33 to 0.69; P ＜ 0.001)

全原因死オブ率群間差有意差認めず　(ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.73 to 1.17; P=0.52).

ピオグリタゾン群は、体重4.5kg超症例比率増加　(52.2％ vs 33.7% , 　P ＜ 0.001)

同様浮腫増加 (35.6% vs. 24.9%, P = 0.03)

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ピオグリタゾンの卒中二次予防効果：抗動脈硬化性が示されたこととなる


体重増加、浮腫増加によりなんらかの不都合はないのか？

MACE事象減少を見いだせなかったPROactive研究などと反した結果であり、
様々な解釈ができる報告で、糖尿病から治療スタートしても遅い「インスリン抵抗性」という病気などと主張する向きも出現するかも・・・

ACT1：頸動脈ステントは手術より悪いとは言えない

minor strokeをプライマリ・アウトカムとして考慮してないため、リアルワールドにおいて全て同等とは言えないがという但し書きでの話

"LB25 randomized trial of stent versus surgery for asymptomatic carotid stenosis: initial and five-year results of ACT 1 trial"

International Stroke Conference　： ISC 2016. http://my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/International-Stroke-Conference_UCM_316901_SubHomePage.jsp






"Randomized trial of stent versus surgery for asymptomatic carotid stenosis" Rosenfield, K et al
N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515706.

背景
今までの臨床トライアルでは、手術合併症リスク平均以上の場合、血栓を"captureしremoveする"デバイスを用いたcarotid-artery stenting：頸動脈ステント (“embolic protection”) は、 carotid endarterectomy（頚動脈内膜切除）の代替的有効性を有することが示唆されてきた。

方法
carotid-artery stenting with embolic protectionとcarotid endarterectomyを比較
79歳以下、重症頸動脈狭窄且つ無症状(i.e. 卒中、TIA、一過性黒内障を登録180日間内無い症例）、手術合併症高リスクとは考えられない症例
1658名登録デザインも1453例ランダム化後登録状況のため途中中止
5年までフォローアップ
プライマリ複合エンドポイントは、施行後30日以内死亡・卒中、心筋梗塞、1年内の同側卒中を非劣性限界3％ポイントとして検証

結果
Stenting は、プライマリ複合エンドポイントに関して非劣性（イベント発生率、　3.8％ vs 3.4% ; P = 0.01 for 非劣性）
30日内卒中・死亡発生率　stenting群 2.9% vs endarectomy群 1.7%  (P=0.33).

施行後30日から5年間、同側卒中無発生率は、stenting群 97.8% vs endarterectomy群 97.3% (P=0.51)、包括生存率 87.1% vs 89.4% P=0.21
5年卒中無事故累積生存率は 93.1% vs 94.7% (P=0.44)