RENEW Study: 重症気腫へのコイル治療、改善効果軽度で重大合併症率高い

12ヶ月時点での評価

Effect of Endobronchial Coils vs Usual Care on Exercise Tolerance in Patients With Severe Emphysema

The RENEW Randomized Clinical Trial
Frank C. Sciurba, et. al. ; for the RENEW Study Research Group
JAMA. Published online May 15, 2016. 
doi:10.1001/jama.2016.6261

【意義】 予備的臨床トライアルでは、気腫及び重度肺過膨脹患者において、気管内コイルは気腫肺組織を圧迫し、肺機能、運動耐容能、症状改善をもたらすというものであった

【目的】　気管内コイル治療の有効性安全性検証

【デザイン・セッティング・被検者】　315名の気腫及び重度空気とらえ込み患者をラナム化臨床トライアル、北米21、ヨーロッパ5箇所、2012年12月〜2015年11月まで

【介入】　ランダムに持続通常ケア(ガイドラインベース、呼吸リハビリテーション及び気管支拡張剤　; n = 157) 単独 vs 通常ケア+両側コイル治療 (n = 158) 、いずれかの一肺葉に気管支鏡で10-14コイル、4ヶ月分けて2回のシークエンシャル施行


【主要アウトカム・測定項目】 プライマリ有効性アウトカムは ベースラインから12ヶ月後6分間歩行距離絶対差 (minimal clinically important difference [MCID], 25 m)
セカンダリエンドポイントは、
SGRQのQOL変化絶対値差(MCID, 4)
FEV1の変化量(FEV1; MCID , 10%)

プライマリ安全性分析は、7つの事前設定重大合併症のうち1つでも経験した比率


【結果】　315名の被検者(平均年齢, 64歳、　女性 52%)、12ヶ月フォローアップ完遂 90%
12ヶ月時点での6分間歩行距離変化量中央値は、コイル治療群　10.3m vs 通常ケア -7.6m; 群間差　14.6 m (Hodges-Lehmann 97.5% CI, 0.4 m to ∞; 1-sided P =0.02).

25m以上改善比率は、コイル群 40.0 % vs 通常ケア群 26.9%
 (odds ratio, 1.8 [97.5% CI, 1.1 to ∞]; unadjusted between-group difference, 11.8% [97.5% CI, 1.0% to ∞]; 1-sided P =0.01)
FEV1の変化量中央値群間差は 7.0%  (97.5% CI, 3.4% to ∞; 1-sided P < 0.001)
St George’s Respiratory Questionnaire score改善　8.9 points (97.5% CI, −∞ to −6.3 points; 1-sided P < 0.001)、いずれもがコイル群有用

重大合併症(入院必要肺炎、他潜在的致死的・致死性イベント)はコイル群 34.8% vs 通常ケア群  19.1% (P =0.002)
他重大副事象イベントは、肺炎　 (コイル群　20% coil vs 通常ケア群　4.5%)
気胸　(9.7% vs 0.6%)で、コイル群で多い

【結論と知見】　気腫・重症過膨脹患者において、12ヶ月治療比較、気管支内コイル+通常ケアにて運動耐用の中央値改善するも、その程度は事前設定未満で軽度、不確実な臨床的意義で、重大合併症尤度高い。さらなるフォローアップ評価にて健康アウトカムへの長期影響評価必要

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT01608490

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ばらつきある・・・症例選択が重要と思う

ARDS患者において、ヘルメット型・非侵襲人工換気(NIV)で挿管イベント発生率減少

ARDS患者において、ヘルメット型・非侵襲人工換気(NIV)で挿管イベント発生率減少させる




ヘルメット・NIVとフェースマスク・NIV
ランダムにマスクNIV継続か、ヘルメットNIVスイッチかを割り付け

プライマリアウトカムとして、気管内挿管必要率を比べた報告


Effect of Noninvasive Ventilation Delivered by Helmet vs Face Mask on the Rate of Endotracheal Intubation in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome
A Randomized Clinical Trial
Bhakti K. Patel, et. al.
JAMA. Published online May 15, 2016. doi:10.1001/jama.2016.6338


分析　83名（女性45％；年齢中央値59歳；APACHE IIスコア中央値　26）、トライアルご会席にて有効性事前設定に基づき早期治験中止した

挿管イベント発生率は、フェースマスク　 61.5% (n = 24)、ヘルメット　18.2% (n = 8)　 (absolute difference, −43.3%; 95% CI, −62.4% to −24.3%; P < 0.001)

人工換気日数は有意にヘルメット群で高率　28 vs 12.5, P < 0.001)

90日目死亡率　ヘルメット群　15 名 (34.1%)、フェースマスク群　22 名 (56.4%)
(absolute difference, −22.3%; 95% CI, −43.3 to −1.4; P = 0.02)







副事象イベントは3名のインターフェース関連皮膚潰瘍（フェースマスク群　鼻の潰瘍　7.6％、ヘルメット群は頸部皮膚潰瘍）

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フルフェースからヘルメットへと時代は変わるのだろう・・・

USCIITG: LIPS-A：ARDS発症予防アスピリン投与効果認めず

ED受診するようなリスク状態患者にその後肺胞毛細血管傷害、低酸素状態を回避するためには、何らかの有効は方法で、ARDS発症までの brief windowに介入ができれば・・・という発想は昔からある。抗炎症としてステロイドは今のところ芳しからず・・・

アスピリンはどうかと・・・予想通り、効果認めず



Effect of Aspirin on Development of ARDS in At-Risk Patients Presenting to the Emergency Department
The LIPS-A Randomized Clinical Trial
Daryl J.
Kor, 　et. al. ; for the US Critical Illness and Injury Trials Group: Lung Injury Prevention with Aspirin Study Group (USCIITG: LIPS-A)
JAMA.　Published online May 15, 2016. doi:10.1001/jama.2016.6330

EDに於るARDSリスク患者　7673名：篩い分け　400名ランダム化し多施設二重盲験プラシーボ対照化ランダム化トライアル

ED受診24時間以内アスピリン 325mg loading dose後81mg継続 day 7まで

プライマリアウトカムはday 7までのARDS発症

解析患者390名、年齢中央値　57歳、女性　48％、187名、入院期間中央値(IQR) 6(3-10)日間
アスピリン投与はプラシーボ比較で7日目ARDS発症頻度減少せず (10.3% vs 8.7%; odds ratio, 1.24 [92.6% CI, 0.67 to 2.31], P = 0.53)


セカンダリアウトカム（無人工換気日数、ICU滞在期間、入院期間、28日・1年生存率、血中バイオマーカー）においても有意差無し
・day 28までの無人工換気日数, mean (SD), 24.9 (7.4) days vs 25.2 (7.0) days (mean [90% CI] difference, −0.26 [−1.46 to 0.94] days; P = .72)
・ICU滞在期間, mean (SD), 5.2 (7.0) days vs 5.4 (7.0) days (mean [90% CI] difference, −0.16 [−1.75 to 1.43] days; P = .87)
・入院期間, mean (SD), 8.8 (10.3) days vs 9.0 (9.9) days (mean [90% CI] difference, −0.27 [−1.96 to 1.42] days; P = .79)
 ・28日生存率, 90% vs 90% (hazard ratio [90% CI], 1.03 [0.60 to 1.79]; P = .92)
 ・1年生存率, 73% vs 75% (hazard ratio [90% CI] ,1.06 [0.75 to 1.50]; P = .79)

 出血関連副事象イベントは両群少ない　(aspirin vs placebo, 5.6% vs 2.6%; odds ratio [90% CI], 2.27 [0.92 to 5.61]; P = .13)

喫煙：肺炎球菌肺炎入院死亡率減少効果 ただ、低CFRセロタイプ菌血症になりやすい

なんにしろ、喫煙関連の疾患を診療する身としては、その苦悩を相対する立場としては、喫煙習慣を合理化するのはやはり認めがたい

しかし、まぁ喫煙が全てに対して悪というわけではないのは当然かもしれない

恩師医師から、過敏性肺臓炎にもなりにくいぞと聞かされたこともあったなぁ・・・そういえば・・・

喫煙は肺炎死亡率減少と関連するという報告有り、仮説としてlow case fatality rate(CFR)セロタイプの菌血症となるなど、異なる肺炎球菌セロタイプで結果が異なるのではないかと架設して、住民ベースコホートで検証を試みた報告

非喫煙者に比べ、喫煙者では菌血症性肺炎球菌症(BPP)では入院死亡率低下し、低CFRセロタイプ菌血症になりやすいことが分かった
これらの所見から、肺炎患者で喫煙により死亡率低下をもたらすことの説明可能？

Current Smoking and Reduced Mortality in Bacteremic Pneumococcal Pneumonia: A Population-Based Cohort Study
Jessica A. Beatty, et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.04.020




カナダ北アルバータ州の2000-2010年、細菌血症性肺炎球菌（BPP)入院18歳以上1636名成人前向き住民ベース臨床レジストリ：多変量ロジスティック回帰検討にて喫煙状態で全原因死亡率を評価し、セロタイプ（低CFRと他CFR）で層別化



平均年齢　54歳、男性　57％、　現行喫煙率　49％、　低CFRセロタイプ　41％

入院時死亡　現行喫煙　809名中62名 vs 927名中 164 (8% vs 20% 補正オッズ比 (aOR) 0.52; 95% CI, 0.36-0.77 ; p=0.001)


現行喫煙では、非喫煙より 低CFRセロタイプ分離多く　(53％ vs 29%, aOR 1.67 ; 95% CI, 1.31 - 2.12 ; p < 0.001)、低CFRセロタイプ補正モデルでは、現行喫煙という因子では死亡率減少と関連 (p=0.001)

米国内電話調査：成人喘息新規診断例の症状内訳

成人では、２００名に１名が新規喘息診断されている
成人では、典型的症状に乏しい

成人発症喘息においてその症状は？

・息切れ　89％
・喘鳴　85％
・持続性咳嗽　65％
・胸痛　54％
・睡眠トラブル　51％

 電話調査：ORC International Telephone CARAVAN® （ March 3-6, 2016 ）の結果
 サンプルは1002名(18歳以上)米国大陸居住者

 National Jewish Health(R)による新しい喘息調査報告 http://njhealth.multimedianewsroom.tv/story.php?id=1150
 

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 息切れのはっきりしない、咳嗽や気管支炎繰り返し症例で喘息患者というのは別に珍しくもない。上記調査は問いかけで「呼吸困難」を自覚することもあるが、初診時訴えで咳嗽だけ、胸部不定愁訴だけってのもある。
 一方、非定型的な症状で喘息と診断した場合患者の側から疑念をもって見られることも多い。その後の薬剤アドヒアランス上、診断に疑念をもたれることはクリティカルな問題で、私などはできるだけ客観的指標、スパイロメトリやNO呼気濃度を提示して診断の妥当性を説明するようにしている。患者によっては、喘息診断即劇的改善が当たり前と思ってる場合も多く、 数日で不満顔で再診する場合、二度と来ない場合などもあり、説明の難しさもある。

大うつ病への全身温熱療法ランダムトライアル

全身温熱療法
https://en.wikipedia.org/wiki/Hyperthermia_therapy

がんや免疫関連に対するオプションとしては長い歴史とおもう、温熱療法
うつに対して全身温熱療法効果あるか？




whole-body hyperthermia (WBH)セッション１回で、鬱症状改善の報告有り

６週間ランダム化二重盲検研究、WBH vs sham condition比較



Whole-Body Hyperthermia for the Treatment of Major Depressive Disorder
A Randomized Clinical Trial
Clemens W. Janssen,  et. al.
JAMA Psychiatry. Published online May 12, 2016. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.1031


介入　単回active WBH vs sham condition( WBHの長さをマッチ化させ、意図的加熱以外は疑似化）

主要アウトカム・測定　介入後Hamiltonうつrating scaleスコア群間差

WBH群　平均(SD)年齢　36.7(15.2)歳 vs sham群 41.47 (12.54）歳

介入直後 sham治療ランダム化されたうち10名(71.4%)がWBH治療と信じ込み、WBH群では15名(93.8%)がWBH治療と信じた
WBH群は、6週間介入後、Hamilotonうつrating scale有意減少
　(WBH vs sham; week 1: −6.53, 95% CI, −9.90 to −3.16, P < .001; week 2: −6.35, 95% CI, −9.95 to −2.74, P = 0.001; week 4: −4.50, 95% CI, −8.17 to −0.84, P = 0.02; and week 6: −4.27, 95% CI, −7.94 to −0.61, P = 0.02)

これらアウトカムはベースライン確率スコアの群間差寄与moderating effect評価後も有意性持続
副事象は両群との概して軽度

米国FDA薬剤安全性情報：非合併症感染者へのキノロン処方制限・厳格化

フルオロキノロン全身投与、錠剤、カプセル剤、注射剤問わず、腱、筋肉、関節、神経、中枢神経系を含む障害発生、時に永続性障害を生じる可能性懸念の結果、安全性情報アップデート


FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm

An FDA safety review has shown that fluoroquinolones when used systemically (i.e. tablets, capsules, and injectable) are associated with disabling and potentially permanent serious side effects that can occur together. These side effects can involve the tendons, muscles, joints, nerves, and central nervous system.

As a result, we are requiring the drug labels and Medication Guides for all fluoroquinolone antibacterial drugs to be updated to reflect this new safety information. We are continuing to investigate safety issues with fluoroquinolones and will update the public with additional information if it becomes available.

専門家向け
Health care professionals should stop systemic fluoroquinolone treatment immediately if a patient reports serious side effects, and switch to a non-fluoroquinolone antibacterial drug to complete the patient’s treatment course.



Moxifloxacin
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin extended-release
Gemifloxacin
Levofloxacin
Moxifloxacin
Ofloxacin


（Garenoxacinは・・・米国承認されてない）




腱炎、腱損傷リスクについて2008年警告
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm126085.htm

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COPDに関して台湾内住民研究後顧的検討によれば・・・

Fluoroquinolones versus β-Lactam/β-Lactamase Inhibitors in Outpatients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pneumonia: A Nationwide Population-Based Study
Kuan-Yin Lin, et. al.
Published: August 25, 2015http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0136232
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0136232
フルオロキノロン系とβ-lactam/β-lactamase inhibitorは同等の臨床効果

現行UPTODATEによると

リスク要素のないCOPDにおいて、「advanced macrolide or cephalosporin or Doxycycline or Trimethoprim/sulfamethoxazole」をまず処方
ただ、65歳超/FEV1%pred. < 50%/年3回以上の急性増悪/心疾患合併ではFluoroquinolone or Amoxicillin/clavulanate（緑膿菌リスクに配慮して処方）となっている

尿路感染
http://www.chemotherapy.or.jp/guideline/jaidjsc-kansenshochiryo_nyouro.pdf

これでは、真っ先にキノロン処方する罠
↓