DOAC:NVAF ガチンコ比較 ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュース

DOAC:NVAF　ガチンコ比較　ダビガトラン vs イグザレルト
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/10/doacnvaf-vs.html



ダビガトラン:プラザキサ、リバーロキサバン:イグザレルト、アピキサバン:エリキュースの比較

上の報告と合わせ見れば、イグザレルト終わったかもしれない

Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation
Peter A. Noseworthy,et. al.
Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.07.013

背景  非ビタミンK拮抗剤経口抗凝固剤(NOACs)の導入は心房細動での卒中予防にとって重大な進歩。患者と臨床家は様々なNOACｓを選択する立場にある。しかし、意思決定をガイドする直接比較エビデンスは存在しなかった。
今回、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンの有効性安全性の比較を臨床で行ったもの


方法  大規模米国行政claimsデータベースを用い、非弁膜症心房細動（AF）患者での3つの 1:1 propensity-score マッチ化コホート、10/1/2010-2/28/2015間の、 ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン
 (Rivaroxaban versus dabigatran [N=31,574]
apixaban versus dabigatran [N=13,084]
apixaban versus rivaroxaban [N=13,130])
プライマリアウトカムは、治療に関わる、全身性塞栓（有効性）と重大出血（安全性）

Cox proportional hazards modelをpropensity-scoreマッチ化コホートでアウトカム比較


結果  3つのNOAC間に、卒中・全身性血栓リスクの有効性の差は認めず
(ハザード比 [HR]: 1.00 [0.75, 1.32] for rivaroxaban versus dabigatran; 0.82 [0.51, 1.31] for apixaban versus dabigatran; and 1.05 [0.64, 1.72] for apixaban versus rivaroxaban)

アピキサバンは重大出血リスク減少と相関
(HR 0.50 [0.36, 0.70], p<0 .001="" 0.39="" 0.54="" and="" br="" dabigatran="" p="" rivaroxaban="" versus="">
リバーロキサバンは、対ダビガトラン比較で、重大出血リスク、頭蓋内出血の増加と相関
 (HR 1.30 [1.10, 1.53], p<0 .01="" 1.79="" 2.86="" br="" nbsp="" p="">

結論
ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンは有効性同等
しかし、アピキサバンは出血リスク減少と相関
リバーロキサバンは出血リスク増加と関連

低脂肪/高炭水化物食はインスリン分泌に悪影響を与える

カロリー制限しない糖質制限は「勧められない」が、摂取カロリーの中身次第では、インスリン分泌に影響を与える。

低脂肪/高炭水化物食は、インスリン分泌に悪影響を与える
単価脂肪酸高含有食は飽和脂肪酸高含量食より空腹時GIPを増加する


Adverse effects on insulin secretion of replacing saturated fat with refined carbohydrate but not with monounsaturated fat: A randomized controlled trial in centrally obese subjects
Lin F.
Chang,  , et. al.
Journal of Clinical Lipidology  (2016)
Open Access　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2016.09.006

交差デザイン、ランダム化対照トライアル
内臓脂肪型過体重男女
エネルギー7％の代替的影響：SAFA（飽和脂肪酸）→炭水化物、MUFA（単価脂肪酸）

SAFA、炭水化物、MUFA-余分添加食事暴露による空腹時・食後血液サンプル

予測通り、食後非エステル化脂肪酸抑制およびCペプチド、インスリン、血糖分泌が、高炭水化物食(CARB)食で最も反応。

CARB食は血糖反応補正インスリン食後分泌を減衰
しかし、インスリン感受性、disposition indexは影響されず

SAFA、MUFAも同様の影響だが、例外は空腹時のグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 濃度
これは、CARBと比較して、MUFA後増加するも、SAFA後は増加せず


6週間の低脂肪/高炭水化物食(7％を炭水化物に置き換え）した食事では、等カロリー高脂肪食に比べインスリン分泌に悪影響を強く生じる。
対して、SAFAをMUFAに置き換えてもインスリン分泌に影響与えない

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β細胞機能は、disposition index :  AIRg(初期インスリン分泌反応 (acute insulin response to glucose)およびinsulin sensitivity index [HOMA-IRの逆数] より算出
oral disposition index (DIO), was calculated as ΔI0–30/ΔG0–30 × 1/fasting insulin
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/08/blog-post_10.html

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RCTレビュー：呼吸リハビリテーションにより入院リスク減少効果

このレビューの主目的は、RCT/観察コホートをレビューし、呼吸リハビリテーションによりCOPD急性増悪による入院を減少させられるかどうか、直近でCOPD急性増悪した症例という限定的条件でなく、COPDの明確な診断がある全患者に対して検討


呼吸リハビリテーションに関するランダム化トライアルでは入院リスクを減少させるという結論


だが、ランダム化トライアルのメタアナリシスでは効果しめされるが、コホート・pool化解析では効果無しの結果がえられている。



Pulmonary Rehabilitation as a Mechanism to Reduce Hospitalizations for Acute Exacerbations of COPD:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Elizabeth Moore, et. al.
Chest. 2016;150(4):837-859. doi:10.1016/j.chest.2016.05.038


18研究メタアナリシスに含む
10 RCTの結果は、対照群で、呼吸リハビリテーション：PR群より入院総発生率増加　(対照群: 0.97 入院/人年; 95% CI, 0.67-1.40; PR 群: 0.62 入院/人年 95% CI, 0.33-1.16)
リハビリテーション前後比較12ヶ月の入院数比較の5研究では前の方が入院率有意増加　 (前: 1.24 入院/人年; 95% CI, 0.66-2.34; 後: 0.47 入院/人年; 95% CI, 0.28-0.79)



3つのコホートpooled検討では、参照群の方がPR群より入院率低下　(0.18 入院/人年; 95% CI, 0.11-0.32 for reference group vs 0.28 入院/人年; 95% CI, 0.25-0.32 for the PR group)

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コホート研究pool解析は、評価によって異なる結論づけを見いだすこともある事例

小児喘息：管理困難喘息の鑑別特性

管理困難喘息の鑑別特性


図的要約

Distinguishing characteristics of difficult-to-control asthma in inner-city children and adolescents

Jacqueline A. Pongracic,et. al.
J. Allergy and Clinical Immunology Oct. 2016, Vol. 138, 4 p1030-1041
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.059

6-17歳の喘息子供/青年をベースライン評価とbimonthlyガイドラインベース管理1年間
コントロール困難例・容易例を同定
4回受診以上で、フルチカゾン 500 μg以上±LABA vs 100 μg以下

ベースライン指標を単変量解析2群割り付け、変数的選択アルゴリズムを使用しコントロール困難喘息の特徴を同定する試み

619登録、コントロール困難喘息 40.9%、コントロール容易喘息 37.5%、群分け不能 21.6%

ベースラインでの気管支拡張剤後FEV1が、コントロール困難/容易鑑別の最も重要な鑑別特性
鼻炎重症度・アトピーのマーカーも鑑別として重要

時間推移にて、コントロール困難喘息は、急性増悪頻回、特に春/秋、昼間・夜間症状悪化、特に、秋/冬、高用量コントローラ治療でも肺機能障害ある場合

（劣化御容赦）

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ベースラインのNO呼気濃度も一応　p=0.05有意差

• Difficult 20.5(12.0-38.2) vs Easy 17.4 (10.7-32.0)

ベースライン好酸球数

• Difficult 300.0 (190.0-500.0) vs Easy 200.0 (115.0-400.0)  p=0.004

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ACTはやはり良い指標のようだ・・・

慢性呼吸不全；再挿管高リスク抜管後介入：NIV vs high flow oxygen療法群

再挿管リスクの高い患者での抜管後介入
NIV vs high-flow酸素療法群　比較


再挿管リスクなどは変わらないが、副事象から考えれば、圧倒的に high-flow群が望ましい？


Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients
A Randomized Clinical Trial
Gonzalo Hernández,  et. al.
JAMA.
Published online October 05, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14194



再挿管リスク予測される高リスク予定抜管後状態

• 65歳以上
• APACHE-II＞12 (抜管日)
• BMI＞ 30
• 分泌物管理困難
• ウィーニング困難・長期化
• 併発症1つ以上
• 人工呼吸主適応が心不全
• COPD中等症・重症
• 気道管理問題
• 人工呼吸長期化

プライマリアウトカムは、72時間以内再挿管、抜管後呼吸不全
非劣性限界を10％と定義
セカンダリアウトカムは、呼吸器感染症・敗血症、MOF、入院期間・死亡率、副事象イベント、再挿管までの期間

604名(平均年齢 65 [SD 16]歳、男性 388 [64%])
NIV群 314、high-flow  oxygen群 290


再挿管不要比率
high-flow群 66 (22.8%) vs NIV群 60 (19.1%)
(absolute difference, −3.7%; 95% CI, −9.1% to ∞)



抜管後呼吸不全比率
high-flow群 78 (26.9%)
NIV群  125 (39.8%)
 (risk difference, 12.9%; 95% CI, 6.6% to ∞)

 再挿管までの期間・時間に有意差無し
high-flow群 26.5 時間 (IQR, 14-39 時間)
NIV群  21.5 時間 (IQR, 10-47 時間)
(absolute difference, −5 時間; 95% CI, −34 to 24 時間)

ランダム化後ICU滞在期間中央値は、high-flow群が短い
high-flow群  3 日間 (IQR, 2-7) vs NIV群  4 日間 (IQR, 2-9; P=.048)

他のセカンダリアウトカムは2群同様

治療離脱必要な副事象はhigh-flow群 無し vs NIV群 42.9％ (P ＜ 0.001)

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対象の発端病態は、内科系疾患5割〜6割、COPD急性増悪５％〜1割程度、感染がらみ13％〜１５％、術後3-4割強、外傷　４％〜６％程度

基礎疾患・病態ばらばらな中の分析

敗血症SepNet–Critical Careトライアル：ヒドロコルチゾン使用はショック移行リスク軽減せず

敗血症ショックにない"重症敗血症”状態では、ヒドロコルチゾン使用はプラシーボに比較して、その後１４日間敗血症ショックリスク軽減しない

2重盲検ランダム化臨床トライアル；ヒドロコーチゾン200mg×5日間 vs プラシーボ
プライマリアウトカム：敗血症性ショック発症（14日間）
セカンダリアウトカム：敗血症ショック発症まで期間、ICU/院内脂肪、180日までの生存期間、二次感染確認、ウィーニング失敗、筋力低下、高血糖(血糖 ＞160 mg/dl)


Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis
The HYPRESS Randomized Clinical Trial
Didier Keh, et. al.; for the SepNet–Critical Care Trials Group
JAMA. Published online October 03, 2016. doi:10.1001/jama.2016.14799









ITT対象：353名(男性 64.9%、平均[SD]年齢 65.0 [14.4] 歳)
敗血症性ショック：
介入群：36 / 170 名 (21.2%)
対照群：39 / 170 名 (22.9%)
 (difference, −1.8%; 95% CI, −10.7% to 7.2%; P = .70)

 敗血症性ショック発症までの期間、ICU/院内死亡率、180日死亡率に群間差認めず

 ヒドロコルチゾン vs プラシーボ群　
 二次感染　21.5% vs 16.9%、　ウィーニング不全 　8.6% vs 8.5% 、　筋力低下　30.7% vs 23.8%、高血糖　90.9% vs 81.5%

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敗血症（ショック）の新定義・・・なにかと話題

「呼吸数22回／分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識変容GCS15未満」の3つだけで診断できるクイック（q）SOFA

これも「敗血症」と解説されている場合があり、却って混乱を生じている。「誤解」を訂正するはずの医師向け商用サイトの解説をみて奇異と感じた。

「敗血症」と「敗血症性ショック」の分かれ目

Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level ＞2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.

解説するものは必ず明記してほしい。

上記論文でのサプリメントみればわかるが、

• 敗血症：滅菌部位以外の菌検出以外の臨床判断がプラスされている敗血症（非ショック）診断された場合、対象
• 敗血症性ショック：

Septic shock was defined as sepsis-induced hypotension despite adequate volume status for longer than 4 hours (ie, mean arterial pressure

Autophagyと呼吸器疾患

昨日のNHK１９時のニュースで、大隈良典先生「サイトプラズム」「オルガネラ」と連呼していたが、武田アナウンサーの微妙な顔が面白かった。

http://www3.nhk.or.jp/news/html/20161003/k10010716211000.html

といいながら、初見でなく近年見聞きする言葉ではあるが、私もよく分かってないけど・・・



2016 Nobel Prize Winner Yoshinori Ohsumi’s Discoveries Could Change How We Treat Disease
http://www.huffingtonpost.com/entry/yoshinori-ohsumi-2016-nobel-prize-winner-cancer-dementia-treatment_us_57f297ace4b0c2407cdf11ad

がん、神経変性疾患、感染性疾患、糖尿病など
現在、認知症疾患からがん増殖に関する治療の有効性示唆され、臨床トライアルが現在検証中。
e.g.)
Autophagy and Alpha-Synuclein: Relevance to Parkinson's Disease and Related Synucleopathies Maria Xilouri et. al.
First published: 27 January 2016Full publication history
Movement Disorders Volume 31, Issue 2 February 2016 Pages 178–192

・・・ということで、呼吸器疾患に限って・・・


Autophagy in lung disease pathogenesis and therapeutics
Stefan W. Ryter, , et. al.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.12.010

肺疾患でのautophagyの意義

autophagyは多数の機能を果たし、肺疾患の病態形成に明らかに関与すると考えられる。
これには、metabolic recyclingのautophagyの全般的防御効果、炎症の調整、細胞死経路の調整関与。
primary細胞のがん形成対抗作用に関するautophagyの防御的側面は、腫瘍増殖への奇異的生存的アドバンテージにも寄与する。
線維性肺疾患のような特定疾患では、autophagyの異常は病態形成へ影響しうる。
選択的autophagyの特異的サブタイプは選択的肺疾患で追加的重要性を有することもあり得る。
autophagyのxenophagy機能は、感染性疾患・敗血症にとっても重要。
mitophagyやciliaphagy programは近年慢性肺疾患の病態形成の関係示唆されつつある。

マクロautophagy経路：pro-autopahgosomal siteでのisolation membrane形成にはじまるシリーズ。初期autophagic membraneは、二重膜autopahgosomeから伸びて、細胞質領域に伸びてそれを包含するようになる。それには、特異的な細胞内物質を含む（例, ダメージを受けたミトコンドリアや凝集蛋白）が含まれる。isolateされた荷物を包含するautophagosomeは、ライソゾームにより、単一膜autolysosomeを形成するようになる。autophagosomeはこのコンパートメント内で酵素的に分解される。この分解産物は、freeのアミノ酸、脂肪酸、核酸を含みlysosomal permeaseの活性化により細胞質内へ遊離され、anabolic pathwayに再利用される。








Molecular regulation of autophagy.
autophagyは、増殖因子のネガティブ調整に反応し、class I PI3K/AKT経路を調整し、ｍTOR経路をupregulateする

mTOR は、 macromolecular complex (mTORC1)内に存在；このmulti-protein complexはアミノ酸、増殖因子を含みシグナルと関連した栄養素で活性化され、ULK1 complexとのinteractionによりnegativeにautophagyは調整される

また、autophagyは、5′-adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK)の活動性増加を通して、細胞エネルギー蓄積の不足による調整により反応する
AMP値増加に応じて、AMPKはmTORC1不活化し、ULK1を活性化した、そして、Beclin1を活性化し、mATG9のtraffickingを推進する。

autophagosome形成開始は、autophagy protein Beclin 1 (Atg6)によっても調整される。Beclin 1は、 hVps34、 class III phosphatidylinositol-3 kinase (PI3KC3)、 p150、 ATG14Lを含むmacromolecular complexも関係する。Beclin1複合体は、WIPI2を含むautophagosome形成上のassessory factorとして関与するPIP3を形成する。
autophagosome elongationには、２つのubiquitin-like conjugation systemが必要で、ATG5-12 conjugation systemとATG8 (LC3) conjugation systemがそれ。
Autophagy protein LC3-II は、autophagosomeのmaturingと関連し続ける。

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Divergent Roles of Autophagy in Virus Infection
Abhilash I.  et. al.
Cells. 2013 Mar; 2(1): 83–104.
Published online 2013 Jan 25. doi:  10.3390/cells2010083
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3972664/

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喘息：autophagyは、自然免疫・獲得免疫の鍵、さらには、呼吸器系ウィルス複製、免疫応答においても鍵。ATG５遺伝子多様性は喘息と関連。ATG５遺伝子transcriptionは、急性喘息悪化時鼻腔上皮において増加

HRV(ヒト・ライノウィルス）：Hela細胞での関連性など
同様RSV、コロナウィルス、アデノウィルス、インフルエンザウィルスでautophagyの関連性

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Ａｕｔｏｐｈａｇｙがヒト２型糖尿病の鍵？
http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/07/blog-post_28.html
autopahgyとして知られる細胞調整システムが２型糖尿病予防の鍵となるかもしれない。toxic amylin oligomerの蓄積を防止し、インスリン分泌β細胞を防御する。