クレメジン速崩錠 ・・・ 新薬扱い？

クレメジン速崩錠　・・・　新薬扱い？

http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3929003F1020_1_01/

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クレメジンに関しては、ご承知の通り、「後発品」が必ずしも同等でないという問題

http://www.nihs.go.jp/drug/ecqaged/shiryou4-1-2.pdf


上記問題に関わらず、保険者の中には、同等だからと「後発品ごり押し」問題がある


“インドキシル硫酸”との同等性示す“速崩”は先発品扱い・・・って矛盾してないか？

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長期処方可能という話も・・・

糖尿病：空腹時血糖至適値 45歳未満とそれ以上で異なる

韓国からの報告

空腹時血糖と死亡率の関連性を年齢世代毎に検討
36万名弱既知糖尿病成人

Fasting Glucose and All-Cause Mortality by Age in Diabetes: A Prospective Cohort Study
Sang-Wook Yi, et al.
Diabetes Care 2018 Jan; dc171872. https://doi.org/10.2337/dc17-1872
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/01/03/dc17-1872


U-カーブ関連性
空腹時血糖は 90-130 mg/dLで死亡率最小、例外は18-44歳区分( 〜 89-95 mg/dLで最小）

空腹時血糖区分( <65 1.09="" 1.12="" 1.31="" 1.46="" 140="" 170="" 65="" 75="" and="" dl="" mg="" nbsp="" p="">

結論：若年者を例外にして、生存率にとって糖尿病未知成人比較最適な空腹時血糖が存在す
厳格すぎる血糖コントロールでも若年成人ではpremature deathを軽減する
低血糖 (<65 170-199="" dl="" mg="" p="">空腹時血糖(65-84 mg/dL)のリスクは、140-169 mg/dLに相当

心不全高齢者：高尿酸血症は予後悪化推定要素

尿酸のもつradical scavenger作用から功罪の“功”を主張する場合もある。

高尿酸血症は心不全患者で多く観察されるが、腎臓の排泄障害、xanthine oxidaseの活動性亢進などが関与していると考察されている。後者では組織低酸素、筋肉の異化亢進など由来と思われ、毒性オキシダント種の生成促進故に結果的に尿酸高値の可能性あり

こと、心不全患者では、やはり高尿酸血症は予後因子悪化の予測要素

ただし、高尿酸血症治療の予後への影響に関しては言及されてないと思う。
（そもそも日本の高尿酸血症治療はワールドワイドからかけ離れているし・・・）


Elevated serum uric acid concentration at discharge confers additive prognostic value in elderly patients with acute heart failure
Stefano Coiro,  et al.
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases
https://doi.org/10.1016/j.numecd.2017.12.009
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S093947531730323X

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“高尿酸血症心不全へのアロプリノール”否定的論文
↓
ランダム化トライアル：心不全予後と酸化ストレスの関係から、高尿酸血症心不全患者へのxanthin oxidase阻害剤トライアル
アロプリノールにより、24週目生存率・心不全悪化、患者全般評価をプライマリアウトカム改善するか？　セカンダリアウトカムはQOL、準最大運動膿、左室駆出率

Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACT-HF) Study.
Circulation. 2015 May 19;131(20):1763-71. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014536. Epub 2015 Apr 14.
http://circ.ahajournals.org/content/131/20/1763.long

「風疹」診断後“直ちに”届け出、「百日咳」：診断医師全員届け出7日以内

感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律第 12 条第1項 及び第 14 条第2項に基づく届出の基準等について(一部改正)
http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/0000189984.pdf

第二 改正の概要
1 「第6 五類感染症」の「百日咳」の項を全数把握疾病の項目に移動し、「(2)臨床的特徴」、「(3)届出基準」及び「(4)届出のために必要な臨床症状」の表現を適正化するとともに、別記様式5-20 に「百日咳発生届」の様式を追加する。

後鼻腔拭液　LAMP法
http://uwb01.bml.co.jp/kensa/search/detail/3504501

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「小児呼吸器感染症診療ガイドライン」2017　・・・　これを「成人」でも守れと言いながら、有料コンテンツ

百日咳の診断基準（「小児呼吸器感染症診療ガイドライン2017より）

(A)1歳未満
臨床診断例 　咳があり（期間は限定なし）、かつ以下の特徴的な咳、 あるいは症状を1つ以上呈した症例

• 吸気性笛声

• 発作性の連続性の咳嗽

• 咳鰍後の嘔吐

• 無呼吸発作（チアノーゼの有無は問わない）

確定例

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査診断陽性 

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査確定例と接触があった例 

(B)1歳以上の患者（成人を含む）
臨床診断例 　1 週間以上の咳を有し、かつ以下の特徴的な咳、あるいは症状を 1つ以上呈した症例

• 吸気性笛声

• 作性の連続性の咳鰍

• 咳嗽後の嘔吐

• 無呼吸発作（チアノーゼの有無は問わない） 

確定例

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査診断陽性

• 臨床診断例の定義を満たし、かつ検査確定例と接触があった例

(C)検査での確定
(1) 咳発症後からの期間を問わず、百日咳菌の分離あるいはPCR法 またはLAMP法において陽性
(2) 血清診断：百日咳菌－IgM/IgA抗体およびPT-IgG抗体価 

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2 「第6 五類感染症」の「風しん」の項における「(2)臨床的特徴」及び「(4)

届出のために必要な要件」の表現を適正化するとともに、「(3)届出基準」の届出 期限を「直ちに」に変更する。また、別記様式5-21「風しん発生届」の検査方法の 表現を適正化する。 

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SPRINT試験：降圧剤の薬剤クラス数増加ほど降圧効果、心血管イベント減少効果

SPRINT試験を用いた解析


薬剤クラス数増加することで降圧効果・心血管イベント減少効果が認められなければ、より厳格な降圧治療に対して疑念さえもたれてしまう。

そこで　多変量補正法と操作変数法による因果関係推定により、降圧剤の薬剤クラスを増加させた場合の"incremental effect"推定

これが確認された

Incremental effects of antihypertensive drugs: instrumental variable analysis
Adam A Markovitz et al.
Author affiliationsBMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5542 (Published 22 December 2017)



適応による共役要素無補正標準多変量モデルで、新規クラスから降圧剤追加により、収縮期血圧低下は軽度 (- 1.3 mm Hg, 95% 信頼区間 -1.6 〜 -1.0）、重大心血管イベントにおいては差を認めず ( 1000人年対 絶対リスク 0.5 95% 信頼区間 -1.5 〜 2.3)

一方、操作変数法では臨床的有意的降圧効果を認める(絶対的リスク  (−14.4 mm Hg, −15.6 〜 −13.3) 、重大心血管イベントも減少 (絶対的リスク -6.2, -10.9 〜 -1.3)


収縮期血圧のincremental reductionは、既に、0、1、2、3薬剤クラス以上からの追加でもその影響は大きく、不変である。

これら知見は、サブグループ横断的に認める

他の降圧剤の薬剤クラス追加は、副事象増加に関しては、標準変数、操作変数法とも相関せず

肥満関連遺伝子高リスクでも減量感受性あり

肥満に関連する77SNPs
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382211/



肥満の遺伝的リスク高い場合は、長期健康食遵守で、肥満遺伝リスク少ない場合より、却って減量効果認めた。



Improving adherence to healthy dietary patterns, genetic risk, and long term weight gain: gene-diet interaction analysis in two prospective cohort studies
Tiange Wang,  et al.
BMJ 2018; 360 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j5644 (Published 10 January 2018)



デザイン：前向きコホート

セッティング：米国内医療従事者

被検者：Nurses' Health Study 8828名女性、Health Professionals Follow-up Study 5218名男性


暴露：BMIと関連した77の変異をベースにした遺伝的感受性スコア(genetic predisposition score):
Dietary pattern :Alternate Healthy Eating Index 2010 (AHEI-2010), Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH), and Alternate Mediterranean Diet (AMED)
主要アウトカム：BMI、体重4年毎変化の5回の反復調査(1986 - 2006)


結果：
20年間フォローアップ期間中、BMI関連遺伝子は有意にAHEI-2010のアドヒアランス増加を減衰　；　Nurses’ Health Study (P=0.001 for interaction) と Health Professionals Follow-up Study (P=0.005 for interaction)

コホート混合にて、BMI4年間の変化/10 risk allel増加は
AHEI-2010スコア減少被検者では 0.07 (SE 0.02)、AHEI-2010スコア増加被検者では -0.01( 0.02)、これは4年間の0.16(0.05) kg vs -0.02(0.05)kg体重変化に相当 (P<0 .001="" for="" interaction="" p="">

観点を変えてみると、AHEI-2010スコアの1SD増加毎BMI変化は、低、中間、高度遺伝リスク毎に、  −0.12 (0.01)、 −0.14 (0.01)、 −0.18 (0.01) (体重変化: −0.35 (0.03)、 −0.36 (0.04)、 −0.50 (0.04) kg)

同様の関連性がDASHに見られたが、AMEDでは観察されない


結論：健康的な食事パターンを遵守することで体重増加と関連する遺伝子の影響を軽減することを示す。さらに、体重管理の食事の質を改善する有益性効果は肥満遺伝子リスクの高いヒトで特に顕著。

LABA/LAMA合剤：静的過膨脹マーカー改善し、運動耐容能改善するも、両者の相関性乏しい

COPDにおいて、LAMA、LABAは、単剤・併用にて過膨脹を抑制するとされるが、運動耐容性との関連は報告によりばらつきがあるが一般には改善するとされる。


UmeC(62.5μg)+VI(25μg)を個別単剤で、過膨脹、運動耐容能、それに過膨脹と運動耐容能の関連性を、肺機能パラメータと運動耐容能の関連性で検討


UMEC/VI合剤は静的過膨脹マーカー改善し、運動耐容能改善するも、両者の相関性乏しい
・・・この解釈は難しい
検証仮説を真正面から捉えたトライアルするしか解答でないのでは・・・

Relationship between exercise endurance and static hyperinflation in a post hoc analysis of 2 clinical trials in patients with COPD
International Journal of COPD
Published 8 January 2018 Volume 2018:13 Pages 203—215
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S145285
https://www.dovepress.com/relationship-between-exercise-endurance-and-static-hyperinflation-in-a-peer-reviewed-article-COPD

Sally Singh, et al.

【背景】肺過膨脹と運動耐容能低下は、COPDのhallmarkである。しかし、この関連性は未だ不確定。2つのプラシーボ対照ランダム化トライアルの混合解析にて long-acting muscarinic antagonist umeclidinium (Umec) と long-acting β2-agonist vilanterol (Vi) の効果を個別単剤、合剤にて、static hyperinflation、運動耐用時間(EET: exercise endurance time)、それらの相関性をCOPD患者で検証。

【方法】中等度・重症安定COPD患者 安静時FRC 予測値比120%超で、Umec/Vi 62.5/25 µg、Umec 62.5 µg、 Vi 25 µg、 or placebo 12週間ランダム化。
 Inspiratory capacity (IC)、residual volume (RV)、 total lung capacity (TLC)、 EETをシャトル・ウォークテストの時施行。
 post hoc analysisにて、IC/TLC、RV/TLC、ICを過膨脹マーカーとして使用

プライマリ・ エンドポイント：12週目の拡張剤使用後3時間目のendurance shuttle-walk test(ESWT)とトラフFEV1
 セカンダリ・エンドポイント：トラフと拡張剤後3時間目の肺機能指標(FRC, FVC, RV, IC)

【結果】12週後、Umec/Vi、Umec、Viともにプラシーボ比較で過膨脹有意に改善：IC/TLC(トラフと拡張剤後3時間絶対量の差で測定  [P≤0.011]）

Umec/Vi は、UmecやVi単剤より IC/TLC絶対量変化で有意改善：IC/TLC(トラフと拡張剤後3時間絶対量の差で測定  [P≤0.011]）

プラシーボとの比較統計学的有意性、治療間のICの絶対量変化、RV/TLCのパーセント変化は、IC/TLCの絶対値変化量のパターンと同様

Umec/Viはプラシーボ比較で EET有意改善( day 2、week 12にて）；秒表現 (P≤0.002)、パーセンテージ表現(P≤0.005)でも有意

静的過膨脹改善とEET改善の相関性を示すエビデンス無し

【結論】dual 気管支拡張剤(Umec/Vi)はUmec or Vi単独より静的過膨脹マーカーの改善大きい、運動耐容能の改善も有意。だが、静的過膨脹と運動耐容能の改善に相関性を認めない

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安静時測定最大吸気量（IC)と機能的残気量といった指標も、薬剤効果という面では、運動耐容能との相関性を簡単に見いだせない。
動的過膨脹によるFRC、ICの変化をリアルタイムに簡便に測定できたらよいのだが、胸郭インピーダンスにて胸郭変動から簡易に観察できる方法ないものだろうか？

運動耐容能低下のメカニズムは必ずしも“呼吸機能”だけでなく多因子的で、また固体内変動もある。こういう観察研究では、ベースラインで運動耐容能の良すぎる対象者を除外する必要性があり、運動耐容能の高い被検者でパーセンテージ増加を引き上げてしまう可能性があるとのこと。筋疲労が運動制限に大きく影響を与える。
また、検証として、運動試験の種類、バイクや歩行などのモダリティの差が、結果解釈に影響を与える可能性もある。

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話は変わるが、アノーロ vs スピオルト　ガチンコ対決
Comparative Efficacy of Once-Daily Umeclidinium/ Vilanterol and Tiotropium/Olodaterol Therapy
in Symptomatic Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Study
Adv Ther (2017) 34:2518–2533 DOI 10.1007/s12325-017-0626-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5702366/pdf/12325_2017_Article_626.pdf

もちろん、プライマリアウトカムであるトラフFEV1量効果ある方が良いに決まってるが、FEV1以外のcurrent riskおよび future risk軽減に差があるかは未だ分からない

両群比較でCATのMCID “2”を超しそうもない

さらに、身体活動性・運動耐容能比較対象でない検討だし・・・