重度飲酒は早年発症認知症リスク

フランスのコホート後顧的研究で、重度飲酒は全ての型の認知症にとって重大なリスク要素であると示唆報告。65歳未満の認知症、すなわち、早年発症認知症の5万7千名のうち、アルコール関連認知症は39％に及び、18％はアルコール使用障害



Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008–13: a nationwide retrospective cohort study
Michaël Schwarzinger, et al. for the show QalyDays Study Group
The Lancet Public Health
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(18)30022-7
www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(18)30022-7/fulltext


フランスの後顧的国内コホート 2008-2013年
プライマリ暴露はアルコール使用障害と主要アウトカムは認知症(ICD, 10　退院時診断コード）

2008-2013年フランス病院退院 31,624,156成人中、認知症診断 1,109,343名を検討対象

早年発症認知症　57,353(5.2%)、多くは定義でアルコール関連(22,338 [38.9%)あるいは、アルコール使用障害の付加的診断(10,115 [17.6%])

アルコール使用障害は認知症発症の修正可能なリスク要素として強力で、補正ハザード比 女性 3.34 (95% CI, 3.28 - 3.4)、男性 3.36 (3.31 - 3.41)

アルコール使用障害は男女とも認知症発症と、認知症症例定義（アルツハイマー病を含む）の高齢者研究群でも感度分析でも相関認める (補正ハザード比 1.7)

アルコール使用は、認知症発症の他のリスク要素全てに有意相関 p＜0.0001

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考えてみたら、認知症は高齢化社会において最大の問題と言いながら、修正しうるリスク要素である、アルコール使用は放置状況している。　認知症に関わる行政コスト増大が見込まれるなら、酒税を大幅アップし、飲酒者に行動変容をもたらす行政努力をすべきだと思う。


アジア人はそもそもアセトアルデヒド脱水素酵素欠落確率高く、フランス人よりはるかにリスキーなはずである

紅麹米サプリメントと免疫性壊死性ミオパチー

免疫性壊死性ミオパチーと食事性スタチン成分



"Immune-mediated necrotizing myopathy and dietary sources of statins"
Barbacki A, et al
Ann Intern Med 2018; doi:10.7326/L17-0620.
annals.org/aim/article-abstract/2673071/immune-mediated-necrotizing-myopathy-dietary-sources-statins



ネット記事
https://www.medpagetoday.com/cardiology/atherosclerosis/71263


自明の如く、スタチンのターゲットである酵素は、HMG-CoA reductaseだが、スタチン使用歴がなく、スタチン成分を含有するred yeast riceサプリメントも服用歴のない女性で、この酵素への抗体を有する免疫性壊死性ミオパチーの症例報告


2週以上進行性重篤筋力低下57歳女性、筋電図、筋生検検査。EUROIMMUN assayで筋関連抗体陽性、最終的に、抗HMG-CoA reductase抗体ELISA陽性


“Camargue red rice”を2カップ以上摂食する習慣があり、これには植物ステロール（phytosterol） 約2g含有、HMG-CoA Reductase阻害によるスタチン類似メカニズムが寄与するもの

仮説だが、スタチン作用のある植物ステロールも、免疫性壊死性ミオパチーの原因になるのではないかと・・・


症例は、プレドニゾロンと月毎の免疫グロブリン治療で、筋力低下・筋痛は改善
嚥下困難は1年後も残存し、ピューレ食必要な状況とのこと

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示唆に富む症例報告


red riceと書かれているが、“red yeast rice”では無いかと思う。
「赤米」とは異なる、紅麹米のことではないかと・・・



以前から、「紅麹米サプリ」については、スタチン代用として注意の喚起がなされている

e.g. medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/etc/201011/517378.html

。日本国内でもモナコリンKを含む紅麹米由来または紅麹由来のサプリメントが多数市販されており、製品の状況は米国と同様と考えられる。

IL-27による結核性胸膜炎診断 ・・・胸水ADA さようなら？

優秀すぎるほどの信頼性



Diagnostic accuracy of interleukin 27 for tuberculous pleural effusion: two prospective studies and one meta-analysis
Wang W, et al. 
Thorax 2017;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2016-209718


結核性胸膜炎におけるIL-27濃度指標の診断の正確性


北京コホート カットオフ 591.4 ng/L、曲線下面積、感度、特異度、PPV、NPVはそれぞれ　 0.983 (95% CI 0.947 to 0.997)、 96.1% (86.5% to 99.5%)、 99.0% (94.7% to 100%)、 98.0 (89.4 to 99.9) 、 98.1 (93.3 to 99.8)



武漢コホートでも優秀な診断正確性確認

パイプ、葉巻でも紙巻きタバコ同様 死亡リスク増加

パイプや葉巻など、シガレット以外での喫煙リスクの情報限られている
序文での記載

葉巻使用者が米国では2000年から2015年の間に85.2％増加、1人当たりでも56.8％増加し、パイプ・タバコでは556.5％増加し、1人当たりでは455.7％と増加している、タバコ消費量全体で38.7％減少し、1人当たりでは48.1％と減少しているのにもかかわらずである。

National Cancer Institute(1998)の報告では、葉巻では口腔・喉頭・食道・肺・膵がんとの関連性指摘、シガー喫煙は心疾患や肺疾患リスク、口腔がんや食道癌のリスクはシガレットのリスクと同等と結論

実際、「葉巻やパイプタバコはシガレットより健康への悪影響少ない」 ・「酸性アルカリ性の違いで体に吸収しない」など根拠のない情報がネットにあふれている



この調査は・・・


National Longitudinal Mortality Study
長軸的住民ベース米国国内代表的健康調査とCurrent Population Survey、Tobacco Use Supplemenからのタバコ使用情報、死亡率はNational Death Index.から情報を得た
1985年研究開始時のベースラインたばこ使用情報、2011年末までの死亡率フォローアップ





Association of Cigarette, Cigar, and Pipe Use With Mortality Risk in the US Population
Carol H. Christensen, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 19, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2017.8625

暴露：いずれかのタバコ（(little cigar, cigarillos, large cigar）、従来からあるパイプ、シガレットの現行・既往使用、非喫煙。現行1日当たり、あるいは日常的非使用情報も収集
年齢、性別、人種/民族、教育、調査年にて推定補正


分析357,420名のうち、現行、既往喫煙は男性 79.3% - 98.0% 、性差均等に喫煙者分割(男性では現行連日喫煙 46%)、フォローアップ中 51,150死
現行のシガレットのみ喫煙者 (ハザード比 [HR], 1.98; 95% CI, 1.93-2.02)、現行のシガーのみ喫煙者s (HR, 1.20; 95% CI, 1.03-1.38) は喫煙経験無しに比べ全死亡率増加



現行シガレット喫煙のみ (HR, 4.06; 95% CI, 3.84-4.29)、現行シガー喫煙のみ(HR, 1.61; 95% CI, 1.11-2.32)、現行パイプ喫煙のみs (HR, 1.58; 95% CI, 1.05-2.38) ではタバコ関連がん（膀胱、食道、喉頭、肺、口腔、膵）死亡リスク増加

現行非連日喫煙者では、統計学的有意相関は、肺癌　 (HR, 6.24; 95% CI, 5.17-7.54)、口腔がん (HR, 4.62; 95% CI, 1.84-11.58)、循環器疾患死  (HR, 1.43; 95% CI, 1.30-1.57)、心血管死 (HR, 1.24; 95% CI, 1.11-1.39)、脳血管 (卒中)死 (HR, 1.39; 95% CI, 1.12-1.74)、COPD (HR, 7.66; 95% CI, 6.09-9.64) で、連日喫煙者と同様

"引きこもり”診断のバイオマーカーって言い過ぎでは？

"Social withdrawal"は、用語であり病名ではないという批判もあるようだが、実際病態生理は未だ不明で、治療法も確立してない。

これこれ採血をしたら、「引きこもり」である採血バイオマーカーが存在すれば、診断や社会的介入、ひょっとしたら薬物治療の開発に役立つのかもしれない


ニュースで・・・

「引きこもりを診断する」血液バイオマーカーを発見、九大などの国際研究
news.livedoor.com/article/detail/14318814/

診断バイオｰマーカーと紹介されている

本当？

と、思いきや　原文・論文の結論に

「 This is the first report showing possible blood biomarkers for hikikomori, and opens the door to clarify the underlying biological pathophysiology of hikikomori.」

 と書いてあとして、診断バイオマーカーとは書かれてないが、バイオマーカーの可能性と記述してある



論文：　Blood biomarkers of Hikikomori, a severe social withdrawal syndrome
Kohei Hayakawa et al.
Scientific Reportsvolume 8, Article number: 2884 (2018)
doi:10.1038/s41598-018-21260-w


“引きこもり”では、対照(健康)と比べ、男女とも、avoidant personality score (回避パーソナリティ　スコア）高値、男性では 尿酸低値、女性ではLDL-C低値


回避パーソナリティ特性と、血中バイオマーカー、引きこもり関連心理的特性、trust game評価による行動特性の相関性あり


回避パーソナリティ特性は、男性ではHDL-C、尿酸と逆相関、女性ではFDP、hsCRPと正相関

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診断バイオマーカーというより、とっかかりのバイオマーカーですよ程度だと思うのだが・・・


診断バイオマーカーというなら、AU/ROC解析などで、感度・特異度など示してほしいものだ

米国：今年流行のインフルエンザA（H3N2)：ワクチン有効性 25%

米国内では今年、インフルエンザA(H3N2型)が、インフルエンザ感染の70％を占める
このウィルス種に対する暫定的ワクチン有効性はわずか25％に過ぎない( 25% (95% CI 13%-36%))と米国CDC
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/uritheflu/71181


他の種類は・・・

インフルエンザBでは　42% (95% CI 25%-56%)
インフルエンザH1N1では　 67% (95% CI 54%-76%) 

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6706a2.htm

有効性低下についての解説

多くの要素が関与していて、そもそもワクチン有効性は年齢や既感染、ワクチン接種歴により異なり、若年児ではH3N2のワクチン有効性高く、ワクチンがこの世代では流行中のH3N2ウィルスへ防御有効性高いことが示されている。
卵内培養中ワクチンウィルス血液凝固蛋白の遺伝子変化がワクチン免疫反応不良へと変わった可能性があり、ヒト血清データでは、流行中細胞培養A(H3N2)の抑制効果減少が示唆された。ワクチン種によりA(H3N2)へのワクチン有効性に、卵ベースと、卵以外ベースの製造で、ばらつき認めた。

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日本のワクチン　メーカー毎の vaccine efficacyは現実的のどうなっているのだろう？

喘息：モノクローナル抗体製剤のImmunogenicity（免疫原性）に関する問題

モノクローナル抗体製剤のImmunogenicity（免疫原性）に関する問題


ファセンラ:Benralizumabの攻撃対象題材となるかもしれない


Immunogenicity :antidrug antibody (ADA) assay


Understanding the Supersensitive Anti-Drug Antibody Assay: Unexpected High Anti-Drug Antibody Incidence and Its Clinical Relevance
Journal of Immunology Research Volume 2016 (2016), Article ID 3072586, 8 pages
http://dx.doi.org/10.1155/2016/3072586

最近の免疫原性検査で異常に効率に免疫原性陽性率認めることがあり、完全ヒト型抗体でさえ、検出される。supersensitiveな検査から、ADAが容易に検出されるようになった。

時代背景から、喘息関連のBio製剤でも問題になってきた


Benralizumab

Out of 19 subjects treated with multiple doses of benralizumab, 4 exhibited evidence of immunogenicity (as measured by anti-drug antibodies).

In the 10-mg group, ADAs were detected in 3 subjects on day 8. One of these 3 subjects also tested positive for ADAs on day 29. No ADAs were detected after day 29.
One subject in the 75-mg group and 1 subject in the 250-mg group tested positive for ADAs on day 8; both subjects tested negative at the later times. No ADAs were detected in any subjects in the 750-mg or placebo group up to day 151 postdose. None of the samples that tested ADA positive tested positive for neutralizing activity.

Benralizumab – a humanized mAb to IL-5Rα with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – a novel approach for the treatment of asthma
Aasia Ghazi, et al.
Expert Opin Biol Ther. Author manuscript; available in PMC 2013 Mar 4.

Overall, treatment-emergent anti-drug antibody response developed in 13% of patients treated with FASENRA at the  recommended dosing regimen during the 48 to 56 week treatment period. A total of 12% of patients treated with  FASENRA developed neutralizing antibodies. Anti-benralizumab antibodies were associated with increased clearance of  benralizumab and increased blood eosinophil levels in patients with high anti-drug antibody titers compared to antibody  negative patients. No evidence of an association of anti-drug antibodies with efficacy or safety was observed.  The data reflect the percentage of patients whose test results were positive for antibodies to benralizumab in specific  assays. 

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761070s000lbl.pdf

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ヌーカラ
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Mepolizumab, an Anti–Interleukin 5 Monoclonal Antibody, in HealthyJapanese Male Subjects
Naohiro Tsukamoto, et al.
Clinical Pharmacology in Drug Development
Submitted for publication 14 January 2015; accepted 4 June 2015

Overall, 15/260 (6%) of subjects treated with NUCALA developed anti-mepolizumab antibodies. The reported frequency may underestimate the actual frequency due to lower assay sensitivity in the presence of high drug concentration. Neutralizing antibodies were detected in 1 subject receiving mepolizumab. Anti-mepolizumab antibodies slightly increased (approximately 20%) the clearance of mepolizumab. There was no evidence of a correlation between anti-mepolizumab antibody titers and change in eosinophil level. The clinical relevance of the presence of anti-mepolizumab antibodies is not known.

The data reflect the percentage of patients whose test results were positive for antibodies to mepolizumab in specific assays. The observed incidence of antibody positivity in an assay is highly dependent on several factors, including assay sensitivity and specificity, assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125526Orig1s000Lbl.pdf

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ゾレア


Immunogenicity

No  anti -therapeutic  antibodies  (ATAs ) against  omalizumab  were  detected  across  all four  CIU studies.  Overall,  adequate  clinical  pharmacology  information  was  provided  in  support  of  this  supplemental BLA. 

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM393855.pdf