更年期血管運動症状へNK3R拮抗剤

経口neurokinin 3 receptor (NK3R) antagonis（MLE490）が、エストロゲン必要なしで血管運動症状短期・長期改善したと4週間の研究結果

いわゆる"hot flash"だがその頻度を day 3までに72％減少 95% CI, -81.3% 〜 -63.5%
頻度 51%改善維持


ランダム化二重盲検プラシーボ対照化単一施設交差トライアル


Neurokinin 3 receptor antagonism rapidly improves vasomotor symptoms with sustained duration of action
Prague J, et al
Menopause 2018; DOI: 10.1097/GME.0000000000001090.
https://journals.lww.com/menopausejournal/Abstract/publishahead/Neurokinin_3_receptor_antagonism_rapidly_improves.97600.aspx

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MLE4901治療3日目までに、ベースラインに比較して、ホットフラッシュ 72%減少 ( 95%CI, -81.3 to - 63.3%)
4週間の投与期間を通して effect size維持
重症度は、3日目まで 38%減少   (95% CI, −46.1 to −29.1%) (P＜ 0.0001 compared with placebo)
プラシーボ比較で 39% (95% CI, -47.5 to -30.1%) p = 0.0006

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かなり効果あるようだ・・・　

高齢者昼間過剰眠気：脳内βアミロイド蓄積と関連

昼間の過剰な眠気は、加齢と共に増加。長軸的には認知症と関連するとの報告もある。
筆者等の仮説としては、老人の昼間の眠気が、脳内のAβ蓄積と関連し、その後の認知症リスクと関連するのではないかと仮説



Epworth睡眠スケール10点以上の昼間の眠気と　carbon11標識PiB-PETの検討


認知症無し70歳以上283名、ベースライン眠気検査施行し2回連続でPiB-PETスキャン（2009年1月1日〜2016年7月31日）、合併神経疾患あり13.7％、45名を除外



Association of Excessive Daytime Sleepiness With Longitudinal β-Amyloid Accumulation in Elderly Persons Without Dementia
Diego Z. Carvalho,  et al.
JAMA Neurol. Published online March 12, 2018. doi:10.1001/jamaneurol.2018.0049
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2674279

2回連続スキャンでの、Aβ影響部位（前頭前野、前帯状皮質、側頭葉）Aβ値の差(ΔPiB)
多因子線形回帰解析にてベースラインのEpworth睡眠スケールとΔPiB検討


初期検討 283名、平均(SD)年齢 77.1(4.8)歳、72.1％ 204名男性、63名で昼間過剰眠気

ベースラインEDSと有意に前帯状皮質、後帯状皮質、側頭葉領域での部位的Aβ蓄積と有意相関  (B coefficient = 0.031; 95% CI, 0.001-0.061; P = .04  0.038; 95% CI, 0.006-0.069; P = .02  0.033; 95% CI, 0.001-0.065; P = .04)

昼間過剰眠気とAβ蓄積の長軸的影響はベースラインでの前帯状皮質の全般的PiB陽性者で高い (B coefficient = 0.065; 95% CI, 0.010-0.118; P = .02) and cingulate-precuneus (B coefficient = 0.068; 95% CI, 0.009-0.126; P = .02) 

CARES研究：フェブリクの心血管安全性はザイロリックと同等と言えるか？

日本：帝人ファーマが販売（商品名フェブリク）。 米国：武田薬品工業子会社が販売（商品名：Uloric）ということなので武田の名前がでてくることに納得

 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

帝人が関係すると薬剤台無し（オルベスコ然り）になるからその方が良いかも



この治験結果、イベント率では非劣性を満たしているが・・・死亡率に関しては高率である。心血管疾患合併痛風患者の高尿酸血症に関してザイロリック処方しがたい理由が特にない場合にフェブリクをあえて選択する理由はない！・・・と私は思うのだが・・・

日本国内では帝人が関係している・・・ここのMR活動には疑念があり、今後、説明責任医療の現場で果たしていけるだろうか、注視すべきだと思う

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腎機能層別化：痛風及び心血管疾患患者 6190名ランダム化、３２ヶ月（最大　８５ヶ月間）フォローアップ：febuxostat（フェブリク） vs アロプリノール心血管安全性トライアル
多施設二重盲験非劣性トライアル

非劣性限界：プライマリエンドポイント（心血管死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中・緊急血管再建術必要な不安定狭心症）ハザード比１．３



Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout
William B. White, et al.  for the CARES Investigators
N Engl. J. Med. March 12, 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1710895
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895

トライアルレジメン中止　56.6％、フォローアップ中止 45.0%とやや不十分

修正ITT解析、プライマリエンドポイント発生　febuxostat群 335 10.8% vs アロプリノール群 321 (10.4%)  (ハザード比, 1.03; 片側上限 98.5% 信頼区間[CI], 1.23; P=0.002 for 非劣性)

全原因死亡及び心血管疾患死亡率はfebuxostat群で高率　(全原因死亡ハザード比 , 1.22 [95% CI, 1.01 to 1.47]; 心血管死ハザード比, 1.34 [95% CI, 1.03 to 1.73])

イベント解析に於けるプライマリエンドポイント及び全原因死亡・心血管死亡率の結果は修正ITT解析において同等

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この論文の結論は

痛風・心血管疾患合併状態において、フェブリクはザイロリックに比べ、心血管イベント副事象率に関して非劣性とした。全（原因）死亡率・心血管死亡率はザイロリックに比べフェブリクで高率 (Funded by Takeda Development Center Americas; CARES ClinicalTrials.gov number, NCT01101035.)

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【後述追加】
vs. ザイロリックだから、”高尿酸治療により心血管疾患リスク増加”という結論には即いたらないはず。・・・　そのような解釈している文にであってびっくりした。

なにせ、アロプリノールの急性心血管イベント発生抑制作用は一部症例においてみとめられているのだから・・・(BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17: 76.)

運動機能障害高齢者において、推奨量以上の蛋白摂取は不要

運動機能障害老人において、除脂肪体重維持のためには、蛋白摂取は必要量以上とる必要はない。腎障害など有害性も考慮必要となるだろう

（金の亡者）くそNHKなどメディアが変なあおりをするから誤解が広まる

高齢者こそ肉を？！　～見過ごされる高齢者の“栄養失調”～　http://www.nhk.or.jp/gendai/articles/3429/1.html

Effect of Protein Intake on Lean Body Mass in Functionally Limited Older Men
A Randomized Clinical Trial
Shalender Bhasin,  et al.
JAMA Intern Med. Published online March 12, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0008

ランダム化2×2トライアル

92名の機能障害を有する92名
RDA(recommended dietary allowance)) 0.83 g/kg/d同等以下摂取

介入としては6ヶ月 間

• 蛋白　0.8g /kg/d＋プラシーボ
• 蛋白 1.3/kg/d+プラシーボ
• 蛋白　0.8g/kg/d＋エナント酸テストステロン (100 mg/週）
• 蛋白 1.3g/kg+テストステロン

プライマリ・アウトカム　LBM(lean body mass)
セカンダリ・アウトカム　筋力、パワー、機能評価、健康関連QOL、affect balance、well-being


【結果】
92名の男性　平均年齢[SD]　73.0 [5.8]歳、4研究グループでベースライン特性同等

• ベースラインからの変化は蛋白割り付け 0.8 vs 1.3 g/kg/dと同等
• LBM (0.31 kg; 95% CI, −0.46 to 1.08 kg; P = .43)
• 付属肢 (0.04 kg; 95% CI, −0.48 to 0.55 kg; P = .89) 
• 体幹 (0.24 kg; 95% CI, −0.17 to 0.66 kg; P = .24) 
• lean mass、筋力、パワー、筋力、パワー、歩行速度、階段登坂力、健康関連QOL、疲労、well-being

そして、テストステロン投与有無でも同等

 脂肪量は蛋白高摂取割り付け群で低下するも、RDA投与された群では不変、群間有意差あり -1.12 kg; 95% CI, -2.04 〜 -0.21 , p=0.02

【結論と知見】　身体機能制限のある高齢者において、推奨量内の蛋白摂取者と比較して、推奨量超過量の蛋白摂取では、除脂肪体重、筋パフォーマンス、身体機能、well-being指標、テストステロン増強的アナボリックス作用に増強作用無し


 LBM維持において蛋白推奨量で十分で、RDAはLBMのさらなる増加やテストステロン増強作用を認めない

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図譜見ると、テストステロンというのは、歩行距離や負荷付き階段上りなどにとって無力・無効というのを改めて・・・　ボディビルの悪口ではないけど・・・

COPD患者の好む歩行速度は、省エネ歩行速度ではなく、呼吸困難自覚最小化＆ばらつき温存も関与

COPD患者の運動限界の本質に関して議論あるところで、多要素。多くのパラメータとして、呼吸メカニクス、骨格筋の酸素化能力、呼吸筋のエネルギー必要量増加/酸素供給量低下など最大運動能低下に寄与と考えられる

COPD患者の自己選択歩行速度は、歩行エコノミー、適切な運動として移動コストから影響されるもので、コストとは一定の距離歩行に対する必要エネルギーであるが、それを最小化するような選択が自然と行われている可能性があるとされてきたが・・・患者選択歩行速度がこのクライテリアに従っているか根拠は？

筆者等は、移動コスト最小化ではなく、不快な呼吸困難と、移動コスト、歩行速度のばらつきなどが関与している複合的なものと仮説

Limiting Factors in Walking Performance of Subjects With COPD

Marcela Alves Sanseverino, et al.
Respiratory Care March 2018, 63 (3) 301-310; DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.05768
http://rc.rcjournal.com/content/63/3/301.short

健常と比較してCOPD患者の移動コストと歩行速度を検証し、自己選択歩行速度がコスト反映しているか検証

移動コスト、歩行ばらつき、自己選択歩行速度を含む検証

COPD FEV1 予測値比45.17%、11名の年齢、性別マッチ化健常者比較

6つのスピード(3.2 km/h、自己選択歩行速度、自己選択歩行速度の下の速度2つ、上の速度2つ）と、移動コスト（重量・距離正規化酸素摂取量）、歩行速度、自覚的呼吸困難、疲労


結果：COPD患者において移動コストは、歩行速度増加に従い減少するが、健常者では、自己選択歩行速度が最小であった

同じ絶対的速度では実験群同士移動コスト同じ p=0.62

COPD患者において、呼吸困難自覚は、自己選択歩行速度より上で感じ、最大歩行速度では2倍 p=0.03、歩行速度ばらつきは低速度ほど程度が大きい


結論：COPD患者の選択歩行速度では耐用できる呼吸困難維持でき、許容レベルで歩行速度ばらつきを維持、移動コストもキープできる状態であった
呼吸困難や歩行パターンに作用する介入は患者選択歩行速度増加し、QOL改善する何らかの介入にこの知見が役立つのかも

COPD:長期2年以上アジスロマイシン周期的投与 急性増悪発生、入院、入院期間減少するも・・・

Clinical and Safety Outcomes of Long-Term Azithromycin Therapy in Severe COPD Beyond the First Year of Treatment

Severe COPD and Long-Term Azithromycin Therapy
Xavier Pomares,  et al.
Chest Journal. Article in Press Vol. 149. 4
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.044

背景：COPD急性増悪は死亡率、合併症の重大原因。持続性の周期性アジスロマイシン(CC-A)投与で急性増悪率減少するが、初年を超えても有効、安全性維持できるか？

方法：後顧的解析、重症COPD 4以上（GOLD）、4回以上のCOPD急性増悪症例
週3回 アジスロマイシン 500mg add-on
24ヶ月に及ぶ患者を、長期間周期性アジスロマイシン投与(LT-CC-A)として、COPD急性増悪、入院、入院期間を1年、2年、3年で以前の12ヶ月間と比較
微生物学的モニタリング、マクロライド耐性、副作用解析を研究期間中継続

結果：重症COPD109名　CC-A治療（24ヶ月以上　39名）がLT-CC-A群 (35.8%)

この群ではCOPD急性増悪平均減少率は　12ヶ月で 56.2%、24ヶ月で70％、36ヶ月で 41%

Long-term continuous cyclic azithromycin therapy and exacerbations of COPD (n = 39). Number of exacerbations of COPD per patient before (time 0) and after long-term continuous cyclic azithromycin therapy at 12, 24, and 36 months, respectively. Each patient is represented with a continuous line. The dashed line represents the estimated average decrease in the whole group based on the applied mixed model for repeated measures with fixed effects of follow-up time.

入院は同様、 62.6%、 75.8%、 39.8%

頻度の多い微生物によるCOPD急性増悪は、LT-CC-A群で　12ヶ月で12.5％、24ヶ月で　17.3％。
マクロライド耐性は50％増加

緑膿菌COPD急性増悪は2つの時点で、7.2％、13.1％増加

CC-A治療は副作用少ない、短期消化器症状 7.1%、長期難聴　5.1%


結論：長期周期的アジスロマイシン24-36ヶ月間治療は、COPD grade DにおいてCOPD急性増悪、入院を50％超減少維持させるも副作用少ない
だが、マクロライド耐性増加が問題

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エリスロマイシン・CAMを含めた6ヶ月間投与が今までは主体

Macrolide therapy decreases chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a meta-analysis.
Respiration. 2013;86(3):254-60. doi: 10.1159/000350828. Epub 2013 Jun 28.
https://www.karger.com/Article/FullText/350828

Prophylactic Antibiotic Use in COPD and the Potential Anti-Inflammatory Activities of Antibiotics
Anthony W Huckle, Lucy C Fairclough and Ian Todd
Respiratory Care February 2018, respcare.05943; DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.05943

緊張性頭痛：頚肩筋肉の筋力安定性とRFDの問題

頚肩痛や緊張性頭痛ってのは、からる筋肉の筋力低下だけではなく、安定性(変動係数評価）やRFDの問題も関与してるようだ

筋力増強運動など介入方法は今後の課題のようだが・・・この2つの要素への介入が今後治療への示唆となるのかもしれない


Neck/shoulder function in tension-type headache patients and the effect of strength training
Madsen BK, Søgaard K,  et al.
Journal of Pain Research
 Volume 11 February 2018 Volume 2018:11 Pages 445—454 


頚部痛の全部とはもちろん言えないが、筋力低下とrate of force development (RFD)に基づく


RFD  : Rate of force development

Rate of force development is thought to be critical for sports performance for one very simple reason: most sports movements happen within a shorter period of time than human muscles take to reach maximum force production (Hernández-Davó & Sabido, 2014). Although peak force is typically achieved within 250ms (Kawamori et al. 2006), sports movements can occur within a period of time shorter than this.

重要なのは、筋力測定は力vs時間のグラフが線形でないことで、0.5秒間以下でプラトーに達する急峻な増加をしめす。力が発生する初期windowの期間は線形と通常扱っている。間隔は0-50 ms、50-100 ms、100-150 ms、150-200 ms、 200-250 ms。ニュートン（N)/秒として表現される事が多い 

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">https://www.strengthandconditioningresearch.com/rate-of-force-development-rfd/

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen=""> <100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
緊張性頭痛患者の頚部筋肉の "筋肉強度、屈曲・進展時force steadiness、extension,rate"測定
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">緊張性頭痛患者では、extension force stedinessは健康対照比較で　変動係数：coefficient of variation (CoV)　15％高値 (p=0.047)
RFDは緊張性頭痛患者で健康対照より低値(25%) (p=0.031)<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">筋圧痛(muscle tenderness)と有意な中等度相関 

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">筋力増強介入：10週間のエラスティック（弾性）バンドトレーニング<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">対照：エルゴノミックおよび姿勢補正<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">介入群23、対照群22で　群間差認めず両群とも、進展筋力の安定性有意改善 

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