LABA/LAMAは肺過膨脹改善→左室終末容積改善効果をもたらす

製剤としてはウルティブロの話


いままで

COPD：LABA and/or LAMA投与開始後30日目に心血管イベント増加し、その後ベースラインまで減少する
http://kaigyoi.blogspot.jp/2018/01/copdlaba-andor-lama30.html

非弁膜症性心房細動:COPDは心血管重大イベント独立予後要素
http://kaigyoi.blogspot.jp/2018/03/copd_29.html

CLAIM研究という名前はともかく、LABA/LAMAに関して心血管系に悪さばかりするのではないかと懸念をもってたが、ややホッとする結果




COPD重症にしたがい、左室拡張期が減少し、心拍出量低下する
肺過膨脹が心機能へ悪影響を与え、LABA/LAMAの過膨脹改善効果(lung deflation)により左室拡張期終末容積を減少させることが示された。
LABA/LAMA効果は単にair-trapping改善だけではなく、心機能改善ももたらす




二重盲検ランダム化２期間交叉プラシーボ対照単施設研究
場所：ドイツ・ハノーバー、対象者：４０歳以上COPD、肺過膨脹(ベースライン残気量 予測比135%以上）、10pack-yeras以上喫煙者、気道閉塞（FEV1予測比 80%未満、拡張剤後 FEV/FVC <0 .7="" p="">

Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM): a double-blind, randomised, crossover, placebo-controlled, single-centre trial
Jens M Hohlfeld, et al.
The Lancet Respiratory Medicine Vol. 6 , No. 5 , p368-378, May 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30054-7
http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30054-7/fulltex

不整脈、心不全、不安定虚血性心疾患、不安定高血圧症は除外するも心血管疾患安定症例は登録
ランダム割り付け
・ LABA indacaterol (110 μg as maleate salt) plus the LAMA glycopyrronium (50 μg as bromide salt) once per day for 14 days→14-day washout→ matched placebo for 14 days
・逆パターン：プラシーボ→washout→LABA/LAMA

プライマリエンドポイント：左室拡張期終末容積(MRI)
on day 1 (visit 4) and day 15 (visit 5) in treatment period 1 and on day 29 (visit 6) and day 43 (visit 7) in treatment period 2 in the per-protocol populati

2015年3月18日〜2017年4月20日まで、62名をランダム割り付け、30名を indacaterol–glycopyrronium→プラシーボ、32名を逆順

ITT解析、2プロトコール逸脱、60per-protocol解析、両群治療完遂 57名

 indacaterol–glycopyrronium 治療後、左室拡張期終末容積はベースライン平均 55.46 mL/m²(SD 15.89)　→ 最小二乗平均 61.76 mL//m²(95% CI, 57.68 - 65.84) 、ベースライン 56.42 (13.54) →プラシーボ後 56.53(95% CI, 52.43 - 60.62)(最小二乗平均差 5.23 (95% CI, 3.22 to 7.25 ; p＜ 0.0001))

副作用最多はindacaterol-glycopyrroniumの咳嗽(9/59 , 15%)、咽頭部irritation (12%)
プラシーボ比較最多副作用は頭痛(5/61, 8%)、上気道感染(7%)

2名は重篤副作用、治療群1例は子宮内膜癌で、プラシーボ群1例は心筋梗塞で治療関連とは考えられない

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21-38歳住民コホート：好酸球数は無症状・喘息などなくても気道閉塞進行の悪化要素

COPDへのICS投与判断、喘息抗IL-5Bio製剤複数参入、ACOなど好酸球に関する話題に事欠かない昨今

疫学的に好酸球と気道閉塞の影響を検討した報告


序文

好酸球気道炎症と持続性気道閉塞を生じる気道リモデリングは喘息の特徴だが、好酸球気道炎症と気道リモデリングがリンクしているかは不明。組織好酸球は気道壁のリモデリングと関連するg、causal associationについて結論的なものはない。吸入ステロイドによる好酸球性炎症をコントロールすることで急性増悪は改善するgあ、固定的気道閉塞予防については証明されてない。
不確定性・不明さの原因としては、誘発喀痰検査によらざる得ないという、。臨床実践現場ではルーチンには導入しがたいし、疫学的に調査でも検討しがたいということも考えられる。
それで、末梢血好酸球が注目されるわけだが、実際好酸球増加は喘息のコントロール不良、急性増悪リスクと相関し、COPD患者の吸入ステロイド反応予測に役立ち、喘息の抗IL-5治療反応性予測にも役立つ可能性がある
一方、喘息と非喘息のぶっこみでの検討で、血中好酸球数はFEV1値と相関するという報告もあまねく同じ結果とは言いがたい現状。
血中好酸球は喘息成人患者において、FEV1減少加速促進予測要素ではないが、COPD患者ではICS被治療群において血中好酸球数増加例ではFEV1減少加速要素であると報告がある

これは若年成人のbirth cohortに基づく住民調査で、血中好酸球数と肺機能を検討した報告

Associations between blood eosinophils and decline in lung function among adults with and without asthma
Robert J. Hancox, et al.
European Respiratory Journal 2018 51: 1702536; DOI: 10.1183/13993003.02536-2017
http://erj.ersjournals.com/content/51/4/1702536

線形混合モデルによる血中好酸球とスパイロメトリ相関解析（21歳、26歳、32歳、38歳時点、性・喫煙・18歳時点スパイロメトリ補正）
さらに、21-38歳までの平均好酸球数とスパイロメトリの変化量の相関性を検討


好酸球数高値は、拡張剤前後のFEV1/FVC比低下、FEV1％予測比と相関 ( all pｰ値  0.048以下）
好酸球数は喘息被検者で高値だが、好酸球数とスパイロメトリは喘息の有無、喘鳴の有無にかかわらず同様。
平均好酸球数 0.4×10⁹個/L超の21-38歳被検者では低値被検者に比べ、FEV1/FVC比 (差 1.8%, 95% CI 0.7–2.9%; p=0.001)、FEV1値 (差 3.4% pred, 95% CI 1.5–5.4% pred); p=0.001)の減少と大きく関連

血中好酸球は、喘息・喫煙状況と独立して、気道閉塞と相関し、肺機能減少促進と関連する
好酸球は、症状無くても気道閉塞のリスク要素

QFT高値ほど結核発症リスク高い：ただしプラトーあり

ノルウェー国内レジストリデータによるQFT値による結核発症予測検討

QuantiFERON TB-Gold(QFT)検査値の高低により結核発症リスクかかわるということ


既に、　https://www.riid.or.jp/contents/faq/

Q IGRA検査の数値が高いと発病しているのでしょうか？

A 理論的にIFN-γ産生応答と抗原量は相関していると考えられていますので、検査値が高いと結核菌数が多い、すなわち発病するリスクは高い可能性があり、これを裏づける報告もあります。しかし、高いからといって必ずしも発病する訳ではありませんので、他の臨床所見や検査結果等を併せ総合的に判断する必要があります。

以上の記載がある



Stratification by interferon-γ release assay level predicts risk of incident TB
Brita Askeland Winje, et al.
BMJournals  Thorax 2018;0:1–10. doi:10.1136/thoraxjnl-2017-211147


44,875名、QFT 50,389からの前向き解析、結核発症 257名、QFT陽性 22% (n=9878)

結核リスクは、プラトーレベルまでIFN-γ値により増加、プラトー以上では付加的予後情報と相関せず
IFN-γ値 0.35 to < 1.00、 1.00 〜 <4 .00="" 11.6="" 16.5="" 19.2="" 19.8="" 31.3="" 31.6="" 4.00="" 4.7="" 49.5="" 8.8="" ci="" p="" to=""><1 .00="" 1.00="" and="" to=""><0 .35="" iu="" ml="" p="">

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latent infection　、潜在性感染は結核管理に関して低感染症率国にとっては重要な戦略

QFTは免疫能に依存するから、T-Spotを好む傾向が強いと思う

明治R-1 5年経ってもステマ

明治「R-1」がTBS系番組でステマ疑惑　放送作家音声データ公開
http://bunshun.jp/articles/-/7065

「あの番組で、R-1乳酸菌の特集が1回放送されるたびに、明治から代理店を介してMBSと安藤氏の制作会社に800万円が支払われていたようです」（同前）


　A氏の証言をもとに、取材を進める過程で、小誌は疑惑を裏付ける証拠音源を5時間分、入手した。その中で、番組に対して明治のステマを疑う声がネット上に広がっていることを、スタッフから指摘された安藤氏は、こう開き直っている。


「『ステマ』だとか、『企業から金もらっている』とか、ぐちゃぐちゃ言っている奴は別に（ネットに）書けばいいじゃん。実際、金もらっているんだから、しょうがないじゃん」

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一方の明治広報部に、ステマ疑惑について尋ねたところ、こう答えた。

〈弊社では1073R-1乳酸菌に限らず、様々な研究成果について、企業活動の一環として広く情報提供活動を行っています。毎日放送の件についても、適切に情報提供を行っており、ご指摘にあるような事実はないと考えております〉

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MBS関係者に、例の“あるある・・・”の関係者がいるとのこと！

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明治「R-1ステマ」疑惑もまさかの「常習」!? 以前も地方局で疑惑、以前は「デザインパクリ」疑惑も出たトホホぶり
【この記事のキーワード】R-1, ステマ, 明治, 週刊文春
http://biz-journal.jp/gj/2018/04/post_6357.html

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明治のヨーグルト人気、交錯するそれぞれの思惑
機能性ヨーグルト「Ｒ－１」が大ヒット
https://toyokeizai.net/articles/-/8944?page=2

↑
この記事、私の名前もあるのだけど

このブログ記事を元に取材されたもの
↓
ステマ：明治乳業「R－1ヨーグルト｣騒ぎ
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/02/r1.html

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企業倫理とやらはないようだ・・・明治さん


製薬メーカーにも似たような名前があるけど・・・
https://www.meiji-seika-pharma.co.jp/medical/


信頼性そこねるだけで

IMPACT 研究：トリプル吸入剤(ICS/LABA/LAMA)は2剤併用（ICS/LABA、LABA/LAMA)より急性増悪減少

吸入ステロイド（ICS)、長時間作用性β2刺激薬（LABA)、長時間作用性ムスカリニック受容体アンタゴニスト（LAMA)を1吸入で完結するトリプルセラピー


インダカテロール/グリコピロニウム（LABA/LAMA)の方がサルメテロール/フルチカゾン（ICS/LABA)より急性増悪患者既往ある患者の急性増悪率低下効果はより強力
FLAME研究：N Engl J Med 2016; 374:2222-2234

ということだったが・・・

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アジア人　16％ほど含む

COPD 10,355名、RCT　52週間

• Triple therapy: once-daily combination of fluticasone furoate (an inhaled glucocorticoid) at a dose of 100 μg
• LAMA/LABA:umeclidinium (a LAMA) at a dose of 62.5 μg, vilanterol (a LABA) at a dose of 25 μg (triple therapy) 
• ICS/LABA:fluticasone furoate–vilanterol (at doses of 100 μg and 25 μg) 

プライマリアウトカム：治療中中等度・重度COPD急性増悪年次発生率


Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD
David A. Lipson., et al., for the IMPACT Investigators
N. Engl. J. Med. April 18, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1713901

プライマリエンドポイント率

• triple therapy 0.91/年　ICS/LABA  1.07/年　　LAMA/LABA 1.21/年
• triple vs ICS/LABA 0.85; 95% 信頼区間 [CI] 0.80 - 0.90 ; 1% 差 P＜ 0.001
• triple vs LAMA/LABA 0.75; 95% CI, 0.70 - 0.81 ; 2% 差 P＜ 0.001

入院帰結重度急性増悪年次発生率
triple theapy 0.13  LAMA/LABA 0.19 発生率比 0.66; 95% CI, 0.56 - 0.78; 34% 差 P＜ 0.001

ICS/LABA群では、LAMA/LABA群比較で肺炎発生率高い
臨床診断肺炎リスクは、LAMA/LABA比較においてtriple therapyで高い( time-to-first-event analysis)   (ハザード比, 1.53; 95% CI, 1.22 to 1.92; P＜0.001)

筆者結論：triple therapyは、中等度・重度COPD急性増悪の発生率をICS/LABA、LAMA/LABA比較で減少効果が認められる。triple therapyは、ABA/LAMAよりCOPDによる入院率低下をLもたらす

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• Trough FEV1 Triple 1274 (1265-1282) vs ICS/LABA 1177 (1168-1185) vs LABA/LAMA 1220 (1208 - 1232)
• SGRQ　at 52週 Triple 45.0(44.5 - 45.4) vs ICS/LABA 46.8 (46.3 - 47.2) vs LABA/LAMA 46.8 (46.1 - 47.4) 

好酸球に関する記載

好酸球レベルに関連無く、Triple therapyはプライマリエンドポイント改善
だが、150/μL以上で特に効果有り

戦略上のヒントになるのかも・・・

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講演会基本的に開かなくなったメーカーの製品だが、果たして、いかなるマーケット戦略を行うのか？　講演会講師料や研究費をせびる教授様たちのご機嫌は悪いままだと聞いているが・・・

LDL-コレステロール降下療法：超強化療法のベネフィットは ベースライン100mg/dL超過症例

どう解釈したら良いのか、正直分からない

ベースラインLDL−C 低値症例、特に、< 100 mg/dL症例は、最近のトライアル多く、エゼチミブやevolocumab付加治療トライアル比率が大きく、筆者等の結論をそのまま鵜呑みにできるのかさえ分からない

どなたか懸命な方の解釈を待つことにしたい

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スタチンによる心血管イベント低下作用、さらにスタチン強化治療、エゼチミブ付加治療、PCSK9-阻害モノクローナル抗体によるLDL-コレステロール低下療法の効果も確固たるエビデンスが示されている。しかし、個別トライアルにおいて死亡率、心血管エンドポイント減少程度結果は一定していない。総死亡・心血管死亡ベネフィットはいくつかのプラシーボ対照スタチン心血管疾患アウトカム、スタチントライアルメタアナリシスにおいて認められるが、エゼチミブやevolocumabのスタチン付加治療において中等度 vs 強化治療比較で5年間トライアルで心血管死亡率の減少効果差を認めなかった。臨床トライアル毎の治療効果の差をいかに解釈するかで治療ベネフィットの推定に影響を与えることとなる。
これが臨床ガイドラインや、臨床トライアルデザイン、個別臨床意志決定にも影響を与えることとなる。ベースラインの平均、中央値LDL-C値は 最初のトライアルでは188 mg/dLから、バックグラウンドスタチン治療付加evolocumabトライアルでは 92 mg/dLまで減少している
LDL-C降下療法有効性の差は、LDL-C減少程度に影響されるだけでなく、ベースラインLDL-C値に影響される。故に、今回ベースラインLDL-C値、LDL-C低下程度が致死性・非致死性心血管イベント減少にいかに関連するか検討



Key Points

• Question  LDL-C低下後の総・心血管疾患死亡減少程度はベースラインLDL-C値に影響されるか？　
• 
  
• Findings  34のRCT、270,288被検者のメタアナリシスにおいて、さらなるLDL-C効果強化療法は、ベースラインLDL-C高値ほど総死亡率をより減少させる　 (発生率比,ベースライン値 40-mg/dL増加毎 0.91 ); しかし、ベースラインLDL-C値 < 100 mg/dLではその減少関連性はみられない。心血管死亡率との関連性も同様。
• 
  
• Meaning  LDL-C降下療法最大ベネフィットは、ベースラインLDL-C 100 mg/dL以上で観察される

Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering A Systematic Review and Meta-analysis
Eliano P. Navarese,et al.
JAMA. 2018;319(15):1566-1579. doi:10.1001/jama.2018.2525



【論文意義】LDL-コレステロール低下薬剤トライアルによる致死性・非致死性エンドポイントへの特異的な効果は様々のよう

【目的】ベースラインLDL-C値が、全死亡・心血管死亡率リスク減少に関わるか検証


【データ・ソース、研究選択】　Electronic databases (Cochrane, MEDLINE, EMBASE, TCTMD, ClinicalTrials.gov, major congress proceedings) were searched through February 2, 2018, to identify randomized clinical trials of statins, ezetimibe, and PCSK9-inhibiting monoclonal antibodies.

【データ抽出・合成】　Two investigators abstracted data and appraised risks of bias. Intervention groups were categorized as “more intensive” (more potent pharmacologic intervention) or “less intensive” (less potent, placebo, or control group).


【メイン・アウトカムと測定】
共同プライマリエンドポイント：　総死亡率・心血管死亡率
Random-effects meta-regression and meta-analysis評価：ベースラインLDL-C値と死亡率エンドポイントとセカンダリエンドポイント（重大心血管イベント：MACEを含む）の関連性評価


【結果】　34トライアルにおいて、 136,299名intensive（強化）治療、 133,989名less intensive（非強化） LDL低下療法

全原因死亡率は強化療法（ vs 非強化療法）で低下 (7.08% vs 7.70%; rate ratio [RR], 0.92 [95% CI, 0.88 to 0.96])するも、ベースラインLDL-C値によりその影響ばらつきあり


Meta-regressionにて強化LDL-C効果療法はベースラインLDL-C値高値で全原因死亡率低下効果大( ベースラインLDL-C 40-mg/dL増加毎のリスク比変化 , 0.91 [95% CI, 0.86 to 0.96]; P = .001; 絶対的リスク差 [ARD], インシデント　−1.05 症例/1千人年 [95% CI, −1.59 to −0.51])が、メタ解析においてベースラインLDL-C値が 100 mg/dL以上の時のみ認める


心血管疾患死亡率は、強化療法 (vs 非強化療法）において減少  (3.48% vs 4.07%; RR, 0.84 [95% CI, 0.79 to 0.89]) するも、ベースラインLDL-C値により変動


Meta-regressionにて、強化LDL-C低下療法は、ベースラインLDL-C値より高値ほど心血管死亡率減少作用大きい(ベースラインLDL-C 40-mg/dL増加毎のリスク比変化, 0.86 [95% CI, 0.80 to 0.94]; P < .001; ARD, インシデント−1.0 症例/1千人年 [95% CI, −1.51 to −0.45])するが、メタ解析ではベースラインLDL-C 100 mg/dL以上の時のみ効果が大きい  (P ＜ 0.001 for interaction)

ベースライン LDL-C値 160 mg/dL以上症例のトライアルでは、メタアナリシスで　全原因死亡率リスク減少最大　(RR, 0.72 [95% CI, 0.62 to 0.84]; P < .001; 1千人年あたり4.3減少 ) となる

LDL-C降下療法より強化するほど、ベースラインLDL-C値高い場合、心筋梗塞、血管再建術、MACEに対して、より大きなリスク減少がみられる

【結論・レビュー】　このメタアナリシス・メタ回帰解析において、ベースラインLDL-C値高患者において、より強化治療ではそうでない治療に比べ、全原因・心血管死亡率リスクを大きく低下させること判明
この関連性は、ベースラインLDL 100 mg/dL未満症例においては認めず、ベースラインLDL-C高値患者にのみLDL-C低下治療の最大ベネフィットがもたらされる

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登録クライテリア

The main inclusion criteria were (1) randomized trials in- cluding at least 1000 patients receiving the allocated pharmacologic LDL-C–lowering strategy for a minimum of 48 weeks; (2) use of statin, nonstatin, or statin in combination with non- statin therapies (either ezetimibe or a PCSK9-inhibiting mono- clonal antibody); and (3) reported cardiovascular and mortality outcomes of interest. Trials performed in populations with heart failure or end-stage renal disease requiring hemodialysis were excluded; additional exclusion criteria are listed in eTable 1 in the Supplement. 

SGLT-2阻害剤、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害剤の臨床的有効性比較：DPP-4阻害剤の効果疑問

SGLT-2阻害剤、GLP-1アゴニスト、DPP-4阻害剤の臨床的有効性比較

ネットワーク・メタアナリシスを用いた比較


DPP-4阻害剤は、他の2種の抗糖尿病薬剤や対照薬剤に比べて、死亡率低下有効性認められず、有益性に疑問が残る
GLP-1アゴニストは他2剤に比べ安全性懸念が残る


キーポイント：Meaning Inpatientswithtype2diabetes,theuseofSGLT-2 inhibitors or GLP-1 agonists was associated with better mortality outcomes than DPP-4 inhibitors.




Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes
A Systematic Review and Meta-analysis
Sean L. Zheng,  et al.
JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi:10.1001/jama.2018.3024

236トライアル、 176,310名被検者


対照群との全原因死亡率低下有意相関あり

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 リスク差 [RD], −1.0%; ハザード比 [HR], 0.80 [95% 信頼区間 {CrI}, 0.71 to 0.89]) 
• GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.6%; HR, 0.88 [95% CrI, 0.81 to 0.94]) 

DPP-4阻害剤との死亡率低下有意相関あり

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, −0.9%; HR, 0.78 [95% CrI, 0.68 to 0.90]) 
• GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.5%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.96])

対照群との全原因死亡率有意相関みとめず

• DPP-4 阻害剤 (絶対的 RD, 0.1%; HR, 1.02 [95% CrI, 0.94 to 1.11])

対照群との心血管死亡率低下有意相関

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, −0.8%; HR, 0.79 [95% CrI, 0.69 to 0.91]) 
•  GLP-1 アゴニスト (絶対的 RD, −0.5%; HR, 0.85 [95% CrI, 0.77 to 0.94])

SGLT-2 阻害剤 は、対照群と比較して、心不全 (絶対的 RD, −1.1%; HR, 0.62 [95% CrI, 0.54 to 0.72]) 、心筋梗塞(絶対的 RD, −0.6%; HR, 0.86 [95% CrI, 0.77 to 0.97])イベント発生率低下


GLP-1 アゴニスト は、トライアル中断につながる副作用リスクが、以下薬剤より高い

• SGLT-2 阻害剤 (絶対的 RD, 5.8%; HR, 1.80 [95% CrI, 1.44 to 2.25])
• DPP-4 阻害剤 (絶対的 RD, 3.1%; HR, 1.93 [95% CrI, 1.59 to 2.35])

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メトホルミンベースのトライアルが多いので注意必要