65歳基準：高齢 vs 若年 降圧治療開始基準・目標値

2014年、JNC-8では高齢者　収縮期血圧 150mmHg以上を治療開始基準として、目標値も同値としたが、2013年欧州ガイドラインでは 160mmHgを開始必須基準、目標値を 140 mmHgとした

SPRINT研究サブグループ高齢者データ（l. J Am Med Ass 2016; 315:2673 – 2682.）により 130mmHg以上開始、治療目標基準とした
SPRINTは、医師・看護師のいない環境下での自動測定血圧値であり、さらに、既治療群が90％というon-treatment群であったため真の治療開始基準としては不適切という意見もある

以下を検討したいとのこと
1）血圧降下治療の利点は高齢者と若年で異なるか？
2）最高齢、最若年齢での降圧ベネフィットのエビデンスのある年齢レンジは？
3）高齢治療開始すべきエビデンスの収縮期血圧値は？
4）付加的ベネフィットエビデンスがある高齢治療目標収縮期血圧・拡張期血圧値は？
5）若年より高齢の法が降圧治療による負担や有害性が高いか？


この論文が答えになってるかどうかは「？」だが・・・

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Effects of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular outcomes and mortality: 13 – benefits and adverse events in older and younger patients with hypertension overview, meta-analyses and meta-regression analyses of randomized trials
Journal of Hypertension: August 2018 - Volume 36 - Issue 8 - p 1622–1636
doi: 10.1097/HJH.0000000000001787


目的：臨床的明確な問題点として高齢・若年での血圧降下作用を検討：即ち、ベネフィット差
活用可能な降圧効果エビデンスのある最高年齢・最小年齢レンジ
高齢・若年での降圧作用の差を降圧治療開始すべき収縮期血圧のレベル；収縮期血圧・拡張期血圧治療目的；治療のburdenと有害性の差；降圧治療開始すべき収縮期血圧値；治療の負担と有害性

研究方法: 26万210名からなる72の降圧RCT、[カットオフ 65（プライマリ解析）、70、75、80、60、55歳）]から検討
未治療ベースラインレベル血圧、治療到達収縮期血圧あるいは拡張期血圧で層別化
7つの致死的非致死的アウトカムをベネフィットとして評価、負担や有害性wは副事象イベント故の治療永続中断、低血圧/失神で評価。リスク要素や絶対的リスクレンジをrandom effects modelで計算、高齢、若年齢の効果をheterogeneity testで比較


結果：65歳超 96,549名32RCT、65歳未満 114,009名 31RCT
ｎ全身血管アウトカムは高齢、若年ともに治療により有意減少するも、年齢依存的差を相対リスク減少差を認めない、しかし、高齢者では絶対的リスク減少が有意に大きい

治療ベネフィット有意エビデンス活用可能年齢はレンジ幅を最大化すると、80歳超と55歳未満

grade 1レンジ収縮期血圧値治療開始時65歳超で降圧ベネフィットに基づくデータを提供しエイルのは1つのRCTのみだが、60歳超にしても一致したエビデンスを認めた

65歳未満、65歳超ともに心血管アウトカム有意減少は、on-treatment 収縮期血圧 140 mmHg未満、 拡張期血圧 80 mmHg未満で認めた

副事象による治療中断、低血圧/失神 は65歳超で多い


結論：降圧治療は、年齢と関連無く、血圧上昇している全てに推奨される
収縮期血圧値 140-159 mmHgでの治療開始推奨は、60歳超を高齢で推奨される
収縮期血圧　140 mmHg　、拡張期血圧 80 mmHgは80歳まで、釣り合わない負担をもたらさず、ベネフィットが増加する、さらに、on-treatment 収縮期血圧 140-149 mmHgのベネフィットあり

６５歳超（赤線）、６５歳未満（青線）高血圧患者のアウトカム減少と副事象イベントによる治療中止の関連性
収縮期血圧の差（D-SBP)におけるリスク比のメタ回帰(active治療-プラシーボ or less active治療)
P値　高齢 vs 若年の勾配差

CHD, coronary heart disease events; CV, cardiovascular; D-SBP, difference in SBP; HF, hospitalized heart failure.

アウトカムの相対的、絶対的リスク比

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心血管イベントは、“動脈硬化”という劇場の最終章であり、グランドフィナーレである。高齢になるほどこの最終幕となっている可能性が高い。 若年と高齢では、降圧剤の意義も異なってくると思う。若年でも、低リスク群でも高リスクでは異なるだろう。・・・などとほざくが・・・ホントは私にはわからない


65歳未満での収縮期血圧低下による有害性相対リスクが高齢より低そうに見えるのは意外（有意差はないので言及されてない）

肥満２型糖尿病：GLP-1/グルカゴン受容体dual agonist：MEDI0382

GLP-1/グルカゴン受容体dual agonist　MEDI0382

AstraZeneca と MedImmuneはMEDI0382のPhase IIa研究結果報告
American Diabetes Association’s (ADA) で報告されたもの


Oxyntomodulin は、食後腸管から遊離し、GLP-1、グルカゴン受容体を活性化する、代謝機能においてクリティカルなところで、このoxytomodulin様ペプチドが、MEDI0382で、dual targeting作用を目標とする
oxyntomodulinは、GLP-1とグルカゴンの受容体アゴニスト活性のequipoise（均衡）をもたらし、正常血糖化ける、体重炎症、エネルギー消費促進メカニズムを生じ、食欲、満腹への影響を与える可能性がある

Phase IIa data により、ぶどう糖依存性血糖コントロール、減量、肝臓の脂肪量減少が示された

最小自乗平均 -3.84 [90% CI, -4.55 〜 -3.12]kg vs -.17 [-2.40 〜 -1.01kg
差平均 2.14 [-3.13 〜 -1.31]

MEDI0382, a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study

www.thelancet.com Vol 391 June 30, 2018

DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30726-8



ランダム化プラシーボ対照二重盲検・combined multiple-ascending dose (MAD) ・phase 2aトライアル
18−65歳、2型糖尿病患者コントロール下、HbA1c 6.5-8.5%
<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">

<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">

(A) Change from baseline (least squares [LS] mean [90% CI]) to day 41 in percentage glucose AUC_{0–4 h} post MMTT in the pharmacodynamic population for whom we had data
 (B)bodyweight in the intention-to-treat population.
 (C) Plasma glucose concentrations over time (mean [SD]) post MMTT on day 41 (lower dashed line at 7·0 mmol/L standard baseline threshold and upper dashed line at 11·1 mmol/L standard post-MMTT threshold) in the pharmacodynamic population.

 Change from baseline (LS mean [90% CI]) to day 41 in fasting plasma glucose concentration (D) in the pharmacodynamic population for whom we had data and HbA1c levels (E) in the intention-to-treat population.

  AUC_{0–4 h}=area under the curve at 0–4 h.
  MMTT=mixed-meal tolerance test.
<0 -10.2="" -32.8="" .0001="" and="" auc0-4h="" baseline="" from="" glucose="" hypoglycaemia.="" in="" increase="" nbsp="" no="" p="" postprandial="" versus="" with="">
  HbA1c=glycated haemoglobin A1c.

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・・・体重減少付加効果としては微妙な

閉塞型無呼吸：有酸素能低下、liver stiffness増加

有酸素能力:aerobic capacity, 最大運動能試験として、サイクリング（エルゴメーター）などによる全身漸増プロトコールがこの評価のgold standardで、この身体フィットネス状況が生存率にかかわるという事象が一般的に取り上げられてきている。

閉塞型無呼吸に関して運動耐容能など知見ばらつきあったので、閉塞型無呼吸患者の有酸素能力検討

結局、10％ほど低下しているようだ



Maximal exercise capacity in patients with obstructive sleep apnoea syndrome: a systematic review and meta-analysis
European Respiratory Journal 
2018 51: 1702697;
 DOI: 10.1183/13993003.02697-2017


最大有酸素能力は強力な健康予測因子であり、ピーク酸素摂取量 (VO_2peak)は体全体の健康の反映とされる
閉塞型無呼吸(OSA)患者での VO_2peak に関するデータまとまったものはない
今回システマティック・レビュー

「 mL·kg^-1·min^-1 」表現のMean VO_2peak において、対照に比べOSA群で有意に低下
(差平均 = -2.7 mL·kg^-1·min^-1; p＜0.001; n=850)

このVO_2peak の減少は、非肥満患者で特に著明(BMI＜ 30kg/²)

平均 VO_2peak in % 予測は、OSA患者において　90.7 ± 21.0% - in OSA 　(n=643)

結論：
閉塞型無呼吸患者は、最大有酸素能力減少し、心血管疾患リスクと相関し、特定のサブグループで生存率低下を示す
最大運動負荷試験は機能制限の特性化に有用で、健康状態評価のため必要な検査である

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考察上、生理学的メカニズムとして、"chronotropic incompetence"、最大心拍数の低下、βアドレナリン作動受容体のdownregulation、運動字最大乳酸値減少、解糖系・参加メカニズムの障害、骨格筋機能の低下、患者の身体活動性低下、併存症の存在など

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liver stiffnessとの関連
閉塞型無呼吸は間歇的低換気と代償を摂る場合過換気状態を繰り返すことがあり、単純な低酸素血症臓器障害だけではない。NAFLDとの関連性あり、liver stiffness measurement(LSM)による肝臓の硬さ→肝硬変への進行を示唆する、肝病変の悪化と閉塞型無呼吸重症度は関連するか？

横断的検討なので限界はあるだろうが・・・関連性有りと考えられる

Increased liver stiffness in patients with severe sleep apnoea and metabolic comorbidities
ERJ Express. Published on June 7, 2018 as doi: 10.1183/13993003.00601-2018

Relationship between obstructive sleep apnoea severity and liver stiffness measurement (LSM). The following commonly used cut-offs for apnoea-hypopnoea index (AHI) were used to define categories of obstructive sleep apnoea (OSA) severity: 5 to <15 15="" a.="" a="" br="" der="" f="" for="" mild="" nd="" o="" osa="" r="" severe="" te="" to="">

喘息：長時間作用性β2刺激薬の安全性 4社データ利用検討

既視感つよいのだが、

例えば、

AUSTRI: ICS/LABAの (vs ICS 単独）安全性https://kaigyoi.blogspot.com/2016/03/austri-icslaba-vs-ics.html

今回の報告は、メーカー横断的なデータ使用した報告で、conclusiveとしたいところだろう

FDA主導の" the manufacturers harmonized their trial methods "による、喘息治療のLABA安全性懸念（市販後調査による死亡リスク増加懸念）払拭のための検討


4トライアル複合解析（吸入ステロイド＋LABAと吸入ステロイド単独比較）

36万名ものITT研究


Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting β2-Agonists
June 28, 2018
N Engl J Med 2018; 378:2497-2505
DOI: 10.1056/NEJMoa1716868
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716868

重度喘息関連イベント（入院・挿管・死亡のくみあわせ）解析、1つ以上のイベント発症
ICS群  108 of 18,006 patients (0.60%)
ICS+LABA群   119 of 18,004 patients (0.66%)
(併用治療の相対リスク, 1.09; 95% 信頼区間　[CI], 0.83 to 1.43; P=0.55);
 

 喘息急性増悪1回以上
 ICS群  2100(11.7%)
 ICS+LABA群  1768(9.8%)
 (相対リスク, 0.83; 95% CI, 0.78 to 0.89; P<0 .001="" blockquote="">

骨粗鬆症USPSTF推奨ステートメント

一般的に行われる日本の検診では、最初っから骨塩定量なされることが多い、いわゆる“人間ドック”とやらではさらに節操なくされていることも多い。

無節操な骨粗鬆症治療がなされる一方、なされるべき骨粗鬆症性骨折高リスク群は放置されている日本の現状

USPSTF推奨をみるにつけなさけなくなる日本の現状

さらには、ビスフォスフォネート系薬剤がその臨床的有益性において、本文にも書かれているとおり、"most studies reporting on hip fractures may have been underpowered to detect a difference in this outcome" とされているにもかかわらず、"drug holiday"って何？って感じで漫然と処方されている（厚労省のお役人さんたちに告ぐ、薬剤削除の好ターゲットですぜとは言いつつ、まぁ、最近の後顧的研究では、drug-holiday期間中に骨折増加するという報告(Osteoporosis International Dec.2017, Volume 28, Issue 12, pp 3431–3438）もあるのでそう簡単にはいかないだろうが・・・　）


まぁそういうわけで、ちょっと訳してみた

US Preventive Services Task Force Recommendation Statement June 26, 2018 Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures US Preventive Services Task Force Recommendation Statement JAMA. 2018;319(24):2521-2531. doi:10.1001/jama.2018.7498
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2685995

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Figure 2. Clinical Summary: Screening for Osteoporosis to Prevent Fractures
Population	65歳以上女性	高リスク状態にある65歳未満閉経後女性	男性
Recommendation	Screen for osteoporosis. Grade: B	Screen for osteoporosis. Grade: B	No recommendation. Grade: I (insufficient evidence)
Risk Assessment	骨粗鬆症リスク要素は、股関節骨折既往、喫煙、過度のアルコール摂取、低体重 加え、女性では閉経後も重要な考慮事項 65歳未満の閉経後女性は1つでもリスク要素あれば、骨測定検査のスクリーンすべき合理的アプローチは、臨床リスク評価ツールを用いることは十分な根拠となる 骨粗鬆症リスク評価可能ないくつかのツール；例　 OST, ORAI, OSIRIS, SCORE, and FRAX.
Screening Tests	最頻用検査は股部・椎体骨のcentral dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) いくつかの骨測定でも骨折リスク推定は同様だが、多くの治療ガイドラインで、central DXAを骨粗鬆症決定、骨粗鬆症性骨折予防閾値決定のため用いている。他のスクリーニング試験には、末梢骨DXAや定量的超音波 (QUS)
Treatments	US Food and Drug Administrationはビスフォスフォネート、PTH、raloxifene、エストロゲンを含む 多くの薬剤を承認 治療選択は、患者の臨床状況、ベネフィットと有害性のtrade-offに基づべき
Other Relevant	USPSTFは、高齢者へ転倒予防介入を推奨、ビタミンD、カルシウム、複合サプリメントを骨折一次予防のため推奨
For a summary of the evidence systematically reviewed in making this recommendation, the full recommendation statement, and supporting documents, please
go to https://www.uspreventiveservicestaskforce.org.

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June 26, 2018
Amid Osteoporosis Treatment Crisis, Experts Suggest Addressing Patients’ Bisphosphonate Concerns
JAMA. 2018;319(24):2464-2466. doi:10.1001/jama.2018.7097

骨粗鬆症治療中の"unusual type of thigh bone break"症例に遭遇する機会が多くなったという整形外科医の話。転倒や外傷によらない骨折で、通常の日常生活、歩行やウェストをひねる、立ち止まっただけで生じる骨折。"too-cruel joke"、きつい冗談のようで、ビスフォスフォネート系の副作用の可能性もある。腰椎椎体骨骨折へは〜70％の予防効果のあるとされる強力な薬剤であるが、10万対3.2-50例との報告もある。さらに稀な顎骨壊死で10万対1例未満、年1万名に1人。
1千名の骨粗鬆症の患者を3年間治療したとすると、非定型骨折発症 1.25だが、一方で100例もの骨折を予防できるというbenefit-harmバランス・・・などなど考察されている

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Denosumab（プラリア）はエビデンス不足！

The USPSTF identified 4 studies that evaluated denosumab; how- ever, only 1 study was adequately powered to detect a difference in fractures. This study (n = 7868) evaluated treatment with deno- sumab in women and found a significant reduction in vertebral fractures (RR, 0.32 [95% CI, 0.26-0.41]), nonvertebral fractures (RR, 0.80 [95% CI, 0.67-0.95]), and hip fractures (RR, 0.60 [95% CI, 0.37-0.97]).

中年期フィットネス高レベルほど高齢発症うつ後の心血管死亡率低下、うつ発症抑制

この種の研究って後顧的研究による検討って共役要素からんでホントに真実を語っているのだろうか？

余りに直感的感想だが、身体活動性高い中年期を過ごした人間ってそもそもうつ素因希薄なのでは？そんな感想を持ちながら、住民ベース予防医学クリニックでの単施設コホート研究の報告

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【キーポイント】
疑問点  65歳以降うつ発症後、中年期心呼吸フィットネスは心血管死亡率低下と関連するか？

知見　メディケア対象患者のコホート研究で、中年期フィットネスの高レベルは、うつリスク16％低減。加え、うつ診断後、フィットネス高レベルなのは心血管死亡率リスク56％減少と関連

意義  中年期身体フィットネス多い男女は、後年のうつ診断後うつ・心血管死亡率リスク低下と関連することは、生涯においてフィットネスが心血管疾患・うつのプライマリに優先すべき予防戦略ということになる

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Association of Midlife Cardiorespiratory Fitness With Incident Depression and Cardiovascular Death After Depression in Later Life
JAMA Psychiatry. Published online June 27, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.1467
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2686049

Table 2. Hazards for Incident Events by Fitness Categoriesa
Incident Event by Fitness Category	HR (95% CI)
	Model lb	Model 2`
Depression
High	0.72 (0.64-0.80)	0.84 (0.74-0.95)
Moderate	0.84 (0.76-0.93)	0.92 (0.83-1.03)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality without incident depression
High	0.33 (0.27-0.41)	0.39 (0.31-0.48)
Moderate	0.48 (0.39-0.58)	0.52 (0.43-0.64)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]
CVD mortality after incident depression
High	0.39 (0.27-0.56)	0.44 (0.31-0.64)
Moderate	0.69 (0.50-0.95)	0.74 (0.54-1.02)
Low	1 [Reference]	1 [Reference]

Neprilysin：2型糖尿病患者RAS抑制治療治療下腎機能低下抑制効果

Neprilysin は、内因性ナトリウム排泄作用、血管拡張作用、抗線維化作用を有するペプチド類の分解を促進。neoprilysinの活性増加によりなぜ糖尿病で腎糸球体内cGMP生成能力を含む、内因性ナトリウム利尿ペプチドの放出および応答を鈍らせるのかの説明になる。
本来なら実験的糖尿病腎症の経過に好影響を与えるべき内在性ペプチドの活動抑制が生じ、結果として腎臓の構造的・機能的重大な悪影響を与える。

neprilysinの抑制により臨床的に糖尿病腎症発症緩徐化の可能性が示唆されていた


2型糖尿病において、心血管疾患のある患者において腎症は重大な臨床的アウトカムである。neprilysin活性増加は腎症に好ましからざる影響を与えるはずで、この抑制剤にて腎症悪化緩徐化できないか・・・とのこと


結論から言えば、良好な効果判明したわけだが・・・


Effect of neprilysin inhibition on renal function in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure who are receiving target doses of inhibitors of the renin-angiotensin system: a secondary analysis of the PARADIGM-HF trial
The Lancet Diabetes & Endocrinology Volume 6, No. 7, p547–554, July 2018
DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30100-1
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30100-1/fulltext

背景
Neprilysin 抑制 は、実験的糖尿病腎症に効果があり、2型糖尿病患者での腎機能経過に果たす役割について検討


研究方法
ランダム化二重盲検PARADIGM-HFトライアルにおいて、sacubitril/valsartan (97 mg/103 mg twice daily) をエナラプリル (10 mg twice daily) と比較；軽症中等症慢性心不全・収縮機能障害患者 8399名
セカンダリITT解析にて、推定糸球体濾過速度(eGFR)を44ヶ月フォローアップ期間において変化を評価；糖尿病あり n=3784 vs 糖尿病なし n=4615

PARADIGM-HF is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01035255

結果
eGFR は、糖尿病なし群では  1.1 mL/min per 1.73 m2 per year (95% CI 1.0–1.2) 、糖尿病あり群では、 2.0 mL/min per 1.73 m2 per year (1.9–2.1)　(p＜0.0001).

エナラプリルと比較し、sacubitril/valsartan ではeGFR減少速度緩徐化  (−1.3 vs −1.8 mL/min per 1.73 m2 per year; p＜0.0001)

糖尿病なしに比べ、糖尿病ありの患者群でそのベネフィット大なり　(差 糖尿病あり：0.6 mL/min per 1.73 m2 per year [95% CI 0.4–0.8] in patients with vs 糖尿病なし：0.3 mL/min per 1.73 m2 per year [0.2–0.5]; pinteraction=0.038).



糖尿病患者でのneprilysin抑制効果は、心不全やHbA1ｃの臨床経過への影響によっては説明できない

糖尿病患者での sacubitril/valsartan の付加的ベネフィットは尿中cyclic GMP補正により明確でなくなる　(p=0.41)

結論
慢性心不全患者において、RASが既に最大現ブロックされている患者では、 neprilysin inhibitionは糖尿病に限定的に、腎機能低下加速を抑制する効果がある