非アルコール性脂肪肝疾患：炭水化物や脂肪より、動物性蛋白の影響大

非アルコール性脂肪肝疾患はインスリン抵抗性メカニズムと関連するから、やはり糖代謝の影響が大きいと思いきや・・・このロッテルダム研究報告では動物性蛋白の影響が大きい




住民ベースのRotterdamu研究、3882名の評価
動物性蛋白高摂取は、高齢白人での過体重のNAFLDリスクを40％ほど高める
炭水化物と脂肪摂取が主眼であったNAFLDの食事成分指導、従来は過小評価されがちのmacronutrientである蛋白質へ着眼点が移行？

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従来の報告では、単糖類と二糖類のNAFLDの有害関連性示唆されていたが、この報告ではそれを支持しないものであったが、主な供給源は果物であり、今までの多くの供給源が果糖ソフトドリンク中の果糖でありそれが関係する可能性を述べている 

平均年繪69.7歳、女性比率 58.3％、白人 97.6%、NAFLD 337名(34.4%)
BMI包括中央値 26.9、NAFLD症例 29.3、NAFLD群の 90.1％が体重増加、対し NAFLDなし群の過体重 59.1%
カロリー平均摂取量 2031kcalで、NAFLD群 1996kcalでやや少ない
メタボリックシンドロームはNAFLDで 73%、非NAFLDで 40.38%
糖尿病はNAFLDで 23.7% vs 7.5%
被検者全部でやせ 132名、体重増加11205 

人口統計指標・ライフスタイル共役要素補正後過体重NAFLDは総蛋白摂取量と相関 

蛋白摂取量最小4分位(Q1)比較で最大4分位(Q4)ではオッズ比 1.40(95% CI 1.11 - 1.77)
この関連性は主に動物性蛋白による(オッズ比 Q4 vs Q1 1.54, 95% CI, 1.20-1.98) 

代謝共役要素補正後、動物性蛋白のみが過体重関連NAFLDと相関性維持（オッズ比 Q4 vs Q1 1.36, 95% CI 1.05-1.77)  

植物性蛋白ではリスク増加は認めない 

単糖類、2糖類は包括的なNAFLD有病率低下と関連(オッズ比 Q4 vs Q1 0.66, 95% CI 0.52-0.83)という結果であるが、代謝的共役要素、BMIで補正後相関性低下 

食物線維、単価不飽和脂肪酸を含む脂肪の種類では関連性認めず

非アルコール性脂肪肝疾患と蛋白質関連の作用機序は不明、硝酸塩、亜硝酸塩、ヘム鉄や副産物が媒介してる可能性など、酸化ストレス、インスリン抵抗性関連するヘム鉄、血管内皮障害、インスリン抵抗性と関連する亜硝酸塩。これらはコホートで慢性肝疾患と関連することが認められている。動物性蛋白酸負荷による軽度の代謝性アシドーシス関与の可能性、食事由来の酸負荷は、細胞外pHやインスリン感受性低下させ、β細胞反応を減弱させる可能性など考察

"Association of dietary macronutrient composition and non-alcoholic fatty liver disease in an ageing population: the Rotterdam Study"
Gut 2018; 　DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315940.
https://gut.bmj.com/content/early/2018/07/31/gutjnl-2017-315940

【ガッテン？】コハク酸によるメタボリックシンドローム抑制効果

テレビのサプリメント宣伝か、ためしてガッテンかと・・・思うような話



コハク酸は"ベージュ”・褐色脂肪細胞の活性化にてエネルギー消費を導く
ATPを生産する替わりに、エネルギーが熱を生成する、酸化的呼吸のuncoupleするUCP1を具有するミトコンドリアの密度増加する。
ただ、この機序を薬物学的なターゲットするには難しいが、コハク酸がこの鍵となる
筋肉から血中に遊離され、主に褐色脂肪組織に取り込まれ、ミトコンドリアで急激に代謝される。
水と共にコハク酸を付与することで、体重増加の大幅な抑制と可逆性を示し、食事由来の肥満への糖耐性改善をもたらすことをマウスで認めた

食事中のコハク酸は代謝疾患の治療として有望


Succinate goes in to BAT, turning up the heat on metabolic disease

Nature

Metabolic disease and obesity develop when energy intake chronically exceeds energy expenditure. One way to combat these diseases is to increase energy expenditure by activating brown and beige fat, which produce heat through non-shivering thermogenesis. Beige and brown adipose tissue (BAT) contains a high density of mitochondria that are unique because they possess uncoupling protein-1 (UCP1), which uncouples mitochondrial oxidative respiration from ATP production to produce heat. Cold exposure drives intracellular lipolysis in the BAT and activates UCP1. However, pharmacological targeting of this pathway has proven to be difficult. Here, Edward Chouchani and colleagues identify a novel pathway of UCP1 activation upon cold exposure that is independent of the adrenergic cascade. The key molecule for this pathway is succinate, which is released into circulation largely by muscle, and is taken up exclusively by BAT, where it is quickly metabolized in the mitochondria. Mitochondrial oxidation of succinate boosts production of reactive oxygen species, driving UCP1 activation and heat production. Supplementation of drinking water with succinate causes robust suppression and reversal of weight gain and improves glucose tolerance in mice with diet-induced obesity. These effects are mediated by an elevation in whole-body energy expenditure. Dietary succinate thus may hold promise as therapy for metabolic diseases.

Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

Nature, volume 560, pages102–106 (2018) 

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食品中のコハク酸・・・貝類が多いらしい

では、サプリメントとして、そのものを調味料にすれば・・・と考えるが、コハク酸は量が多いと、【えぐみ】が出るらしい・・・調味料としては難しいのかもしれない

故に、貝類料理を推奨と・・・「あさりがあっさりしておいしい」と書き込みたくてしかたなくなった

【しじみ成分】＝【亜鉛含量換算】のようなサプリメントCM詐欺のようにならなければ良いが・・・

持続血糖モニタリング：非糖尿病判定でも血糖変動症例存在

そのうち、CGM(持続血糖モニタリング)によるpre-diabetes、糖尿病診断・・・となるのだろうか？

随時血糖、空腹時血糖、HbA1ｃによる糖尿病診断というのは確かにCGMから見れば荒っぽい

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CGMを用いた57名の糖尿病・非糖尿病比検査に、3つの"glucotype"を同定

標準血糖測定では正常だったが、CGMで高値血糖変動ある症例あり、pre-diabetesレベルで15％、糖尿病レベル2％存在



Glucotypes reveal new patterns of glucose dysregulation
Published: July 24, 2018https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005143
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2005143






Classification of CGM with classes of glycemic signatures.

(A-C) Segregation of the 2.5-hour windows into the three classes of glycemic signatures derived from spectral clustering. The lines in each panel show an example of the glycemic signatures in each class. This separation of windows explains approximately 73% of the variance.
(D) One day of CGM data for 3 separate individuals. Color indicates classification of glycemic signatures. Note that since overlapping windows were used for clustering and classification, some periods of the day have multiple classifications.
(E) Heat map showing the fraction of time individuals spent in each of the glycemic classes.

Correlation between glycemic signature classes and measures of glucose homeostasis.

(A) Forest plots for each of the glucotypes. A Pearson’s correlation test was used to determine the correlation between the clinical metabolic tests—listed 1 per line—and the fraction of time spent in each glucotype class (S5 Data). The center dot line is the resulting correlation coefficient, with the line representing the corresponding 95% confidence interval.
(B) Forest plot with the lines representing age and BMI.
 (C) OGTT 2hr is plotted against the fraction of time in the severe glucotype for each individual. The line of best fit is shown in blue with the 95% confidence interval shaded in gray.

特発性肺線維症治療：ピルフェニドン・ニンテダニブ併用療法の安全性

あくまでも安全性研究ですけどね・・・

pirfenidone (1602–2403 mg/日) と nintedanib (200–300 mg/日

24週間、single-arm、open-labelの第4相試験
FVC予測比　50％以上、DL_CO 30%以上を登録
ニンテダニブ投与前、ピルフェニドン16週間以上投与あり・安定処方量耐用(1602 mg/日 28日以上)

プライマリ・エンドポイント：　ニンテダニブ(200–300 mg/day)、ピルフェニドン (1602–2403 mg/day)併用24週間完遂
記録：  treatment-emergent adverse events (TEAEs)(いずれかの薬剤関与）記載

89名登録、24週治療完遂 73名(69がプライマリエンドポイント合致）し、16名が早期中S(13名 TEAE理由）

74名で418の治療関連TEAEs
下痢、吐気、嘔吐が最も多く、2名が治療関連TEAEs重症

ピルフェニドンとニンテダニブ併用使用24週目で大部分のIPF患者では耐用性あり
各々単独の予測TEAEsの同様パターンと相関

併用治療の今後研究に希望あり



Safety of nintedanib added to pirfenidone treatment for idiopathic pulmonary fibrosis
European Respiratory Journal 2018 52: 1800230;
DOI: 10.1183/13993003.00230-2018

Time to discontinuation (safety population): includes time to early discontinuation or study completion.

レミケード投与前QFTの意義

一つの潜在性結核感染の話題は

治療としてはINH6ヶ月投与が標準であるが代替的にRFP4ヶ月がある
RFP4ヶ月の非劣性報告がなされた( N Engl J Med 2018; 379:440-453 August 2, 2018)

である。

一方、潜在性結核感染症の判定について、「結核診療ガイド」(http://www.nankodo.co.jp/g/g9784524241453/)には、T-Spotなど施行あれば例え陰性でも主治医判断にて届け出可能と書かれている

"潜在性結核診断では届け出必須”であることもあり、主治医判断の重要性が増したと言える解釈である。

レミケードだけではないが、TNF関連Bio製剤など投与時、潜在性結核感染に関し配慮必要

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レミケード投与前スクリーニング中QFT境界域検査後の結核

通常のQFTカットオフ値を 0.35 IU/mL　(０.１未満を陰性と日本では・・・）



ツベルクリン反応陽性、QFT (TB1 0.11、TB2 0.22)にて境界の症例
レミケード使用後、発症という事例

Tuberculosis after a borderline QuantiFERON result during screening before infliximab
European Respiratory Journal 2018 52: 1800913;
DOI: 10.1183/13993003.00913-2018

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日本ではBCG接種歴あり、TST判定困難だが、重視すべきなのだろう

エコーによる動的内因性陽圧呼気終末圧測定法

だれも興味無いだろうから夜中にアップ


A New Ultrasound Method for Estimating Dynamic Intrinsic Positive Airway Pressure: A Prospective Clinical Tria
AJRCCM Vol. 198, No.3 Aug 01. 2018l
https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1292LE PubMed: 29558160

動的内因性陽圧呼気終末圧(PEEPi)は重要な病態生理学的指標で、人工呼吸下では外的PEEPセッティング上重要。現時点では、食道マノメトリーによる方法が確立しているが、超音波による測定があれば日々の診療に役立つ

PEEP_iECOHエコー記録

PEEP_i,Pdiの記録をバルーンカテーテル技術で、マウスピースからつないだpneumotachographにて気流測定
高周波リネア・プローブを第６〜第１０肋間のへ置き、患者をsemi-recumbent positionで記録。平行部位を肋骨横隔膜洞下0.5-2cmで評価。B-モードで希望するwindowを捉えたら、modalityをB-modeにswitchして横隔膜がよく見えるようにする。吸気中分かれる２つの平行する線が見える。flowとPdiトレースをエコー・ドプラー機器へfeed-inする。横隔膜・肝臓interfaceでlinearからgranular patternへ微妙に変化するの横隔膜収縮開始時点で、Pdiトレース表示の評価として用い、横隔膜収縮開始時点と吸気開始時点の間のtime latency(msec) (T_LAT,US) を測定、ベースラインからPdi上昇の開始からの吸気流量発症までのtime latency (T_LAT,Pdi)を測定

PEEPi: PEEP_iECHO= P_0.1Mx(T_LAT,US/100) 

P0.1M ：100msでの口閉塞圧（吸気始動患者の努力指標） 

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1A: Correlation using the linear mixed effect models with parallel lines fitted for each subjects, between TLAT,US= time latency between ultrasound diaphragm contraction and onset of inspiratory flow and TLAT,Pdi = time measured on the transdiaphragmatic pressure (Pdi) trace.
TLAT,US was quantified on ultrasound device, from the flow trace. It was measured exactly from the beginning of the ultrasound transition between the linear pattern and the
granular pattern of diaphragm-liver interface and the onset of the inspiratory flow, as directly visualized on the ultrasound.
TLAT,Pdi was calculated from the beginning of Pdi rise from baseline, until the onset of the inspiratory flow.
Tlat,Pdi was calculated with a with a dedicated program (Pulmolab), for the recording of respiratory mechanics, and obviously the ultrasound traces were not available.
Tlat,US was calculated through a dedicated Esaote dedicated software (DICOM), using only the ultrasound trace and the flow.

1B: Agreement between TLAT,US and TLAT,Pdi assessed by Bland and Altman plot with estimates for repeated measurements

1C: Correlation using the linear mixed effect models, with parallel lines fitted for each subjects, between PEEPi,Pdi = the value of Positive End-Expiratory Pressure using the　transdiaphragmatic pressure (Pdi) and PEEPiECHO = P0.1Mx(TLAT,US/100), where P0.1M is the mouth occlusion pressure at 100ms and TLAT,US = time latency between ultrasound diaphragm contraction and onset of inspiratory flow

1D: Agreement between PEEPi,Pdi and a PEEPiECHO assessed by Bland and Altman plot with estimates for repeated measurements

COPDへのTargeted lung denervation (TLD) 治療 3年間効果続く

Targeted lung denervation (TLD) はCOPD患者への新しい気管支内視鏡治療法
2つの主気管支外側副交感神経を焼灼し、永続的気管支拡張効果をもたらす目的
実地可能性と長期安全性検討


Long-term safety of bilateral targeted lung denervation in patients with COPD
International Journal of COPD
Published 16 July 2018 Volume 2018:13 Pages 2163—2172
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S158748

15名、うち男性47％、年齢 63.2% ± 4.0歳　施行時間 89±16分、総投射時間 2.5±2.7分

プライマリ安全性エンドポイント(1年までのTLD直接関連ＣＯＰＤ悪化の記載・持続的悪化がないこと）は100％
施行上の合併症なし
肺機能、運動耐容能にて気管支鏡無しのTLDは、長時間作用性気管支拡張剤と同様ベネフィット(30日、180日、365日、2年、3年時点)

フォローアップ3年間で12例の副事象イベント中5つは呼吸器系で、TLDと関連なし

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FEV1、FVCへのTLD効果3年間持続するという・・・
加えて、副交感神経の根本を焼き切ったため炎症、喀痰関連遺伝子発現へ影響を与える(European Respiratory Journal 2015 46: 1489-1492; DOI: 10.1183/13993003.00413-2015)という・・・



LAMA不適応となる可能性のある有症状前立腺肥大や閉塞隅角緑内障などが良い適応か？
さらに吸入困難事例とか・・・