コホートpropensity analysis:SGLT-2阻害剤全般下肢切断リスク増加 ；ただし比較対照による差存在

CANVAS と Canagliflozin Cardiovascu- lar Assessment Study–Renal (CANVAS-R) 研究にて、SGLT-2阻害剤の下肢切断リスク増加示され、SGLT-2全般なのか、特定SGLT-2iと関連するか、はたまた、偶発的結果なのか議論されている



後顧的コホート研究(Truven Health MarketScan Commercial Claims and Encounters data)


Association Between Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Lower Extremity Amputation Among Patients With Type 2 Diabetes
JAMA Intern Med. 2018;178(9):1190-1198. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3034

200万名の登録候補から953,906名(女性　516046 、男性　437 860 ; 平均 [SD] 年齢, 51.8 [10.9] 歳)を最終検討
新規使用：SGLT-2阻害剤 　39 869 (4.2%)、 DPP-4阻害剤 105,023　 (11.0%)、GLP-1アゴニスト39 120   (4.1%)
観察期間中央値 GLP-1 99日間、メトホルミン、SU剤、TZD  127日間
粗死亡率 1万人年対 4.9名（メトホルミン、SU剤、TZD）からSGLT-2阻害剤 10.53


propensity score荷重、住民指標・糖尿病重症度・合併症・薬剤重症度補正で、SGLT-2阻害剤新規使用は統計学的には有意でない下肢切断リスク増加
SGLT-2i vs DPP-4i  (adjusted hazard ratio, 1.50; 95% CI, 0.85-2.67)
SGLT-2i vs GLP-1 agonist  (adjusted hazard ratio, 1.47; 95% CI, 0.64-3.36)

SU剤、メトホルミン、TZD系と比較した場合、SGLT-2i新規使用は統計学的に有意な増加
(adjusted hazard ratio, 2.12; 95% CI, 1.19-3.77)；感度分析で不変



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We defined 5 outcomes: foot and leg amputation, peripheral arterial disease, critical limb ischemia, osteomyelitis, and ulcer.

These outcomes were defined using administrative codes after a comprehensive literature review to identify the most accurate administrative codes associated with these conditions.

Four of 5 outcomes came from a validation study identifying diabetes-related complications,and the predictive positive value was 0.85 for amputation, 0.89 for ulcer, 0.64 for osteomyelitis, and 0.64 for peripheral vascular disease; critical limb ischemia was also similarly identified with a κ coefficient of 80.11

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さて、どう解釈する・・・　と、思考停止

ARDS治療：スタチン治療有効性の高い抗炎症性phenotype

炎症過剰phenotype：hypeinflammatory phenotypeとしては "sTNFr-1高値、IL-6高値、血小板数減少"、昇圧剤使用が特徴的・・・これらがスタチン使用によるベネフィット可能性高い



Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial
The Lancet Respiratory Medicine, vol. 6, (9), P691-698, SEPTEMBER 01, 2018


non-US患者群と薬物療法への反応性の違いに関してARDSのsubphenotypeが存在するかどうか？

HARP-2コホートにおける、ARDS subphenotypeの2群決定

hyperinflammatory subphenotypeでシンバスタチン vs プラシーボで生存率改善差あり、 シンバスタチンとプラセボの比較で生存率改善示され、救急医療臨床試験でのさらなる予測的進化的戦略追求必要性示唆。

方法：

• HARP-2 ：多施設、ランダム化対照トライアル
• 全般ICU、UK・アイルランド国内、ARDS発症後48時間内：シムバスタチン(80mg) vs プラシーボ
• プライマリアウトカム：無人工換気日数
• セカンダリアウトカム：肺以外臓器不全無し日数、死亡率
• HARP-2セカンダリ解析：、アウトカム考慮無しの状況でベースラインデータへclass analysisを行い、subphenotype同定、
• d they compared clinical outcomes across subphenotypes and treatment groups.

Results
540名、1名同意なし、539名研究
two-class(2つのsubphenotype)モデルは、one-class modelより良好 p＜0.0001

• hypoinflammatory subphenotype群 363(65%)
• hyperinflammatory subphenotype群 186(35%)

class追加でもmodel fit改善せず

2つのsubphenotypeの臨床的、生物学的特性は今までの研究と類似

hyperinflammatory subphenotypeはhypoinflammatory subphenotypeより

• 無人工換気日数少ない(　中央値 2日間 [IQR 0-17] vs 18 [IQR 0-23]; P＜0.0001)
• 非呼吸器臓器不全無し日数も少ない  (15 [0–25] vs 27 [21–28]; p ＜ 0·0001)
• 28日死亡率増加   (73 [39%] vs 59 [17%]; p ＜ 0.0001

治療・subphenotypeによる患者層別横断的に有意な生存率差あり(p ＜ 0.0001)
しかし、HARP-2ではプラシーボとシンバスタチンで28日生存率差を認めず

hyperinflammatory subphenotype群では、シンバスタチン治療患者は、プラシーボ群より、有意に28日生存率高い(p=0.008)
 同様なパターンが90日生存率でも認める

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we fitted latent class models in Mplus v8 using baseline demographics (age and sex), available baseline clinical data (direct and indirect ARDS risk factors, bilirubin, creatinine, platelet count, PaO2 to FiO2 ratio, plateau pressure, tidal volume, and use of vasopressors),and baseline interleukin6 and sTNFr1 as class-defining variables (appendix). Fewer clinical and biomarker variables were available for these analyses than in our previous studies.

Muthen LK, Muthen BO. Mplus. Statistical analysis with latent variable. User’s Guide. Los Angeles, CA: Muthén and Muthén, 2017.

2型糖尿病：心不全への他血糖降下剤比較でSGLT2i圧勝ってことらしいが・・・ほんまかいな？

”CANVAS, EXSCEL, SUSTAIN-6, LEADER, TECOS, EMPA-REG Outcome, ELIXA, SAVOR-TIMI 53,EXAMINE”を含めメタ・アナリシス

解説：
https://www.medpagetoday.com/cardiology/diabetes/74931

Comparison of new glucose-lowering drugs on risk of heart failure in Type 2 Diabetes: A network meta-analysis
Retnakaran R, et al
JACC Heart Fail 2018.

SGLT-2阻害剤評価限定トライアルのpooled analysisで対プラシーボにて有意な心不全入院リスク減少　 (RR 0.56, 95% CI 0.41-0.77, P=0.067, I2=70.2%)

GPL-1、DPP-4限定の2つのpooled analysisではどのクラスでも有意なリスク減少認めず

• GLP-1 agonists: RR 0.94 (95% CI 0.84-1.04, P=0.74, I2=0.0%)
• DPP-4 inhibitors: RR 1.11 (95% CI 0.95-1.30, P=0.177, I2=42.4%)

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良いんだけど、HbA1cだけで比較してもバックグラウンド全然違うんだけど・・・

”CANVAS, EXSCEL, SUSTAIN-6, LEADER, TECOS, EMPA-REG Outcome, ELIXA, SAVOR-TIMI 53,EXAMINE”を

こんなの比較して良いのだろうか？

【コホート報告】ボルタレン使用と心血管リスク

ボルタレン（ジクロフェナク）というのはかなり問題ある薬剤で、これ以外に腎障害との関連性もあるはず・・・




厳格なデザインクライテリアに類似したデンマーク国内コホート
悪性疾患・統合失調症・認知症、心血管疾患・腎疾患・肝疾患・潰瘍性疾患無しの対象者

Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies
BMJ 2018; 362
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3426 (Published 04 September 2018)

ジクロフェナク開始者の副事象イベント発生頻度比　

• 対　非使用者　50％増加　, 95% 信頼区間1.4 to 1.7)
• 対 パラセタモール、イブプロフェン開始者　比較　20% 増加(both 1.2, 1.1 to 1.3)
• 対 ナプロキセン 比較　30％増加 (1.3, 1.1 to 1.5)

非使用者比較の複合エンドポイントの何れのコンポーネントでもイベント発生率比増加

• 心房細動： (1.2 (1.1 to 1.4) 
• 虚血性卒中：1.6 (1.3 to 2.0) 
• 心不全：1.7 (1.4 to 2.0) 
• 心筋梗塞：1.9 (1.6 to 2.2)
• 心臓死：1.7 (1.4 to 2.1) 

ジクロフェナク低用量でも同様


副事象心血管イベントはベースラインリスク低・中等度(例えば糖尿病など）で最も大きく、絶対リスクではベースラインリスク高値（例えば、心筋梗塞・心不全既往）ほど高い

ジクロフェナク開始は、また、30日めで上部消化管出血リスク増加し、非開始者の4.5倍、イブプロフェン・パラセタモール開始者の2.5倍、ナプロキセン投与とは同程度





震災　心からお見舞い申し上げます。道内全域停電とCrash Syndromeなど心配しております。直下型であった阪神淡路大震災が前例でしょうが、これほどの広域＆孤立したの大停電は未曾有の災害で医療機関など非常用電源の燃料など底をつかないかと心配しております。25年前の13号台風の時に5日間ほど通電無かった医療機関にいた経験があり、心痛の至りです。

体内時計ノックアウトマウスでも、時間制限食事法にて肥満・メタボリックシンドローム予防効果

10時間食事しない時間を作りなさい　・・・　と！



biological clockノックアウトマウス実験で肥満・メタボリック疾患予防上健康代謝に必要と改めて確認

細胞は全て概日リズム制御下にあり、例えば、夜間細胞修復に充てられ、消化管運動は目覚め前から活動する。
"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）が、"clock-less"マウスにおいても有効であることを検証

高脂肪食レジメン
1）いつでも食事可能
2）10時間のみ制限窓

さらに、"clock-less"マウスで同様検討

"clock-less"マウスも"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）により健康的な状況となった。

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示唆的な実験だが、あくまでも動物実験



Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice
Lacking a Circadian Clock
Amandine Chaix, et al.
Cell Metabolism 30 Aug. 2018
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.004

概日時計変異マウスは代謝性疾患罹患感受性増加し、これは、"molecular clock"（分子時計）が代謝ホメオスタシス上必要とのアイディアとなっている。しかしマウスは通常の食事（給餌）/空腹サイクルではない事が多い。

"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）：TRFが肥満、メタボリックシンドローム予防に役立つか、whole-body Cry1;Cry2、肝特異的Bmal1、Rev-erba/βノックアウトマウスで検証。

ad libitum食（自由給餌）で、急激に体重増加、遺伝子型特異的メタボリック障害出現。

TRF（暗期間10時間食事アクセス制限）で同様給餌、体重増加、メタボリック疾患予防

Transcriptome、metabolome解析で、TRFは肝脂肪蓄積減少、メタボリック・ストレスへの細胞防御促進。

結果は、概日時計が摂食および絶食における毎日のリズムを維持し、栄養素と細胞ストレス反応とのバランスを維持することによって代謝ホメオスタシスを維持することを示唆している。

ASCEND：糖尿病患者の心血管イベント一次予防アスピリン：血管イベント軽減効果より出血コスト上回る

アスピリン心血管イベント一次予防に対し重大血管イベントは期待通り軽減するも、大出血のコストは使用を支持するには高すぎる

平均7.4年間フォローアップ



Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus
The ASCEND Study Collaborative Group
August 26, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1804988
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988

【心血管イベント】

【出血リスク】

閉塞型無呼吸へのモルヒネ投与：換気応答ベースライン低反応例、OPRM1遺伝子型に依存 一般に影響認めず

なかなかチャレンジングなトライアル

オピオイドは、閉塞型無呼吸(OSA)を悪化するというガイドライン記載もあるが、ランダム対照トライアル行われていない。故に二重盲検ランダム化交叉デザイン検討

60名の男性OSA患者に コントロール放出経口モルヒネ40mg投与 vs プラシーボ


事前に予測可能な　"precision medicine approach”への展望


The effect of acute morphine on obstructive sleep apnoea: a randomised double-blind placebo-controlled crossover trial
Luke Rowsell, et al.
Rowsell L, et al. Thorax 2018;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-211675

前後施行：awake ventilatory chemoreflex test：覚醒換気化学反射試験
睡眠前、翌朝採血：毒性試験、genotype 解析

プライマリアウトカムは SpO2 90%未満の時間(T90)

個別ばらつき大きいが、　モルヒネ40ｍｇではT90、AHIに悪化を認めず
ただ、 1.3%ほどSpO2 nadir低下

ベースラインCO2換気応答低下は、モルヒネ使用時　T90、AHI、ODI指標悪化と相関

OSAで、A118G OPRM1 polymorphism ： A/A and A/Gなら、覚醒換気化学反射応答及びT90へ有意に悪影響