大規模女性コホート：喫煙と関節リウマチ発症リスク 量依存的で一度喫煙するとそのリスク影響は継続する

禁煙・非喫煙維持長期となってる場合、seropositive 関節リウマチ発症リスク減少するという2つの大規模前向き解析結果


女性 117,182名、Nurses' Health Study (1976-2014)、女性 113,550名 Nurses' Health Study II (1989-2015)のデータ検証
関節リウマチ発症イベント　1,528、63.4%がseropositive、600万人年フォローアップ（最大フォローアップ 38年間)

何れも喫煙率減少しているが、初期コホートの方が後期コホートより喫煙率高い(35.8% → 18.8%　vs 21.3% → 13.4%)、喫煙習慣は、両群ともアルコール摂取とsedentary behaviorと関連。年齢・コホート・BMI・身体活動・母乳(一部)・収入の多要素補正後全体的な関節リウマチハザード比は 喫煙既往　1.36 (95% CI 1.22-1.53) 、現行喫煙　1.46 (95% CI 1.26-1.70)

喫煙強度はリスクに影響を与える。Never smokerに比べ、現行喫煙 25 cigarettes/dayはseropositive 関節リウマチのリスク92%増加 (HR 1.92, 95% CI, 1.39 - 2.66)
喫煙者のうち, 10 pack-years未満に比べ、10-20 pack-yearsでは関節リウマチのリスク増加( HR 1.38 , 95% CI 1.17-1.65)、seropositive 関節リウマチ (HR 1.54, 95% CI, 1.25- 1.89)で、非喫煙者ではseronegative 関節リウマチの増加認めず。40 pack-yerasを超えた場合は、関節リウマチ全体　HR 1.83、95％CI 1.52〜2.20）、血清陽性RAのリスクは2倍（HR 2.25、95％CI 1.80〜2.82）高い。


5年未満禁煙歴と比較して、30年以上禁煙継続女性では、関節リウマチ発症リスク37％減少(HR, 0.63, 95%CI, 0.44 - 0.90)とハーバード大学
ただ、喫煙による軽度上昇リスクはその後も30年以上継続した上でのリスク減少であり、リスクは 全ての関節リウマチで 1.25 (95% CI, 1.02-1.53)、seropositive関節リウマチでは 1.30 (95% CI, 1.01 - 1.68)で一度免疫系異常生じると自己免疫系は永続的異常継続が生じ、幾年も継続するのだろう。喫煙は、一般的に関節リウマチの重大なリスク要素で、特に血清陽性(seropositive)や抗環状シトルリン化ペプチド抗体の存在を意味する。
喫煙は肺の局所炎症、シトルリン化促進、T細胞機能障害、炎症誘発性サイトカイン誘導など機序考慮される。




Impact and timing of smoking cessation on reducing risk for rheumatoid arthritis among women in the Nurses’ Health Studies
Xinyi Liu  Sara K. et al.
Liu X, et al
Arthritis Care Res 2019; DOI: 10.1002/acr.23837.

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ベースになるのは、　EfferocytosisやらDAMPsやら・・・喫煙など有害物質吸入の害は計り知れない

damage-associated molecular pattern
DAMPs
非感染性炎症を惹起するダメージ関連分子パターン（DAMP）

pathogen-associated molecular pattern
RAMPs

pathogen-associated molecular pattern
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/48/6/48_247/_pdf


Efferocytosis and autoimmune disease
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6234909/

高齢者：早朝運動降圧効果、座位中断による降圧作用男性より女性で目立つ

Earthquake triggering and large-scale geologic storage of carbon dioxide
PNAS June 26, 2012 109 (26) 10164-10168; https://doi.org/10.1073/pnas.1202473109

仮設論文あると言うだけで、直接の検証のないのにtweetする鳩山のデマゴーグ

あっ、間違えた・・・　これじゃなくて・・・

OPACH研究：座りがちな女性は心血管疾患リスク増加
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/02/opach.html

関連論文

高齢者血圧について

• 長時間座位習慣的中断
• 早朝運動
• 性差

これらの影響

早朝運動は降圧作用示し、性差として女性の方が座位中断介入による降圧ベネフィット明瞭

Wheeler M, et al "Effect of morning exercise with or without breaks in prolonged sitting on blood pressure in older overweight/obese adults evidence for sex differences" Hypertension 2019; DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12373.

運動も、継続的座位の中断も、高齢過体重・肥満成人における血圧低下をもたらす可能性がある。座位中断を伴う運動を行ったときの付加的降圧作用があるかを検討

血圧変化潜在メカニズムも同時検証

"例の"sedentary な高齢(n=67; 67± 7歳； BMI 31.2 ± 4.2)被検者；以下3条件ランダム順に施行

• 中断のない座位継続(8 時間, 対照)
• 運動＋座位 (EX+SIT): 座位 (1 時間), 中強度ウォーキング (30 分間), 中断のない座位 (6.5 時間); 
• 運動＋座位中断 (EX+BR): 座位 (1 時間), 中強度ウォーキング (30 分間), 座位中断 30分毎＋3分の軽強度ウォーキング3分による中断を伴う30分座位(6.5 時間)

連続血圧・血中エピネフリン（アドレナリン）/ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）測定を8時間

8時間のSIT比較平均収縮期血圧と拡張期血圧低下は( mm Hg 95% CI表記）

• EX+SIT −3.4 (−4.5 to −2.3), −0.8 (−1.6 to −0.04)
• EX+BR −5.1 (−6.2 to −4.0), −1.1 (−1.8 to −0.3)

(all P <0 .05="" div="">

EX+SITに比べ、EX+BRでは付加的収縮期血圧減少　 −1.7 (−2.8 to −0.6)　 (P=0.003)

収縮期血圧付加的減少が女性で −3.2 (−4.7 to −1.7; P <0 .001="" div="" ex="" versus="">

SIT比較平均エピネフリン変化： EX+SIT と EX+BRで、女性では減少(−13% to −12%) 、男性では増加 (+12% to +23%)　 (P<0 .05="" div="">

平均ノルエピネフリン値の差は認めず

朝の運動は長時間座位に比べ過体重・肥満高齢者において血圧減少を8時間生じる

座位中断を定期的に行うことと運動の組み合わせで、血圧低下生じるが、男性より女性でよりベネフィットが存在

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なんで性差があるんだろう。閉経後女性のみの検討で、血管βアドレナリン作動性受容体の血管拡張作用減少、エストロゲン性NO upregulation低下など説明している。

重症喘息：MKKCクラスター解析

ベースラインと動的変数の変化を含む100変数

入力データよりview1、view2、view3→kernel 1 、kernel 2、 kernel 3　→　combined kernel　→　Clustering

結局12の変数を同定

• 年齢
• activity limitation AQLQ
• 発症時年齢
• BMI
• ベースライン気管支拡張剤後FVC
• 喀痰マクロファージ
• 特異的IgE数
• FVCアルブテロール反応
• ベースライン脈
• 総白血球数
• 黒人/アフリカ系アメリカ人
• 喀痰好酸球

Multiview Cluster Analysis Identifies Variable Corticosteroid Response Phenotypes in Severe Asthma
Wei Wu , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
https://doi.org/10.1164/rccm.201808-1543OC       PubMed: 30682261

理論的根拠:Rationale
コルチコステロイド(CSs)は喘息治療に有効だが、反応はまちまち。全身性CS投与は長期副作用をもたらす。CS治療反応寄与要素を理解することが"precision management"促進となるだろう

目的：unsupervised multiple learning apporoachによるCS治療への異なる反応性のsubphenotype同定

方法：Multiple kernel clusteringにてCS反応性の喘息クラスター4型

結果：
Clusters 1 ＆　2：若年、CS反応性modestで、比較的肺機能温存
ステロイド後喀痰好中球・マクロファージ比率で分類

Cluster 3 ：低肺機能晩期発症喘息、ベースラインで血中好酸球増加、ほぼCS反応

Cluster 4 ：主に若年肥満、重症気流制限、好酸球少なく、CS反応悪い

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CS不応性は・・・肥満高齢女性だったような

Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program

Wendy C. Moore, et al.

AJRCCM  Vol. 181, No. 4 | Feb 15, 2010

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.200906-0896OC

OPACH研究：座りがちな女性は心血管疾患リスク増加

"sedentary"の日本語訳昔から悩んでるのだが・・・accelerometer測定の"sedentary"時間とboutがこの場合は該当すると思う。故に座ってばかりでもなくソファーに寝てても”座りがち”・”座位時間”・・・なんか矛盾してる


Google翻訳家は・・・

客観的身体活動と心血管の健康（OPACH）試験で、5,683人の女性（63-97歳）の座りがちな時間のパターンが心血管疾患（CVD）のリスクの高さと関連するかどうかを調べた。 研究参加者はCVDイベントについて最長4。9年間追跡調査され、心筋梗塞または脳卒中の病歴はなく、活動モニタリングのために4〜7日間加速度計を装着した。 彼らは、共変量と潜在的な仲介者のために調整されたCox回帰モデルを使用することによってCVDのためのハザード比（HR）と95％CIを推定しました。 合計545件のCVDイベントが19,350人年にわたって記録されました。 共変量を調整した後、最高の座位時間と最低の四分位数時間の座りがちな時間を持つ女性は、CVDのリスクが高いことがわかりました。 さらに、座りがちな時間が長く平均試合時間が長い女性は、座りがちな時間が長く平均試合時間が短い女性と比較して、CVDリスクが有意に高かった。

OPACH (Objective Physical Activity and Cardiovascular Health; n=5638, 年齢 63–97 歳, 平均年齢 79±7 歳) 研究
心筋梗塞・卒中既往無し

accelerometer 4-7日施行　4.9年フォローアップ中央値


Sedentary Behavior and Cardiovascular Disease in Older Women
The OPACH Study
John Bellettiere, et al. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035312
Circulation. 2019;139:1036–1046


CVDイベント　545 （人年 19,350)
寄与要素補正後、sedentary time4分位　最大( 11時間以上/日) vs 最小 (9時間まで/日)比較で　CVDリスク高い　 (HR, 1.62; 95% CI, 1.21–2.17; P trend <0 .001="" p="">
寄与要素補正後HR減衰したが有意性保存 (P trend <0 .05="" each="" p="">sedentary 平均の長短比較だと、CVDリスク寄与要素補正後 HR, 1.54; 95% CI, 1.27–2.02; P trend=0.003

CVDリスクバイオマーカー補正追加後最大vs最小4分位比較　HR　1.36 (95% CI, 1.01–1.83; P trend=0.10)

" sedentary time and bout duration"とCVDの量反応関係は線形 (P nonlinear ＞ 0.005 いずれも）



"sedentary time"長く、且、"bout duration"長い場合は有意にCVDリスク高い　 (HR, 1.34; 95% CI, 1.08–1.65)  vs "edentary time"短く、且、"bout duration"短い場合

全ての解析を冠動脈性心疾患(心筋梗塞 or CVD死亡)発生で繰り返すも、相関性同様で、よりハザード比は高い

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<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">今日も、Apple Watchは鬼のように・・・立て立て！と要求してくる
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">

COPD急性増悪入院時認知機能低下現象

極小規模の検討だが、COPD急性増悪時認知機能低下併存可能性あり、包括的考慮必要で、薬剤アドヒアランスなど考慮必要

序文から

COPDと併存疾患の関連は自己ケア管理に大きく影響を与え、ADL悪化までは影響無いにしろ記憶障害を有するMCIを含み検討すべきで、外来クリニックの小規模報告だとCOPDではMCI 16/45(36%) vs 対照 6/50(12%)、低酸素血症の影響も考えられる。
Montreal Cognitive Assessment (MoCA)インスツルメンツ（訳追加：　日本版：http://cogniscale.jp/wp-content/uploads/2017/09/MoCA-Test-Japanese_2010.pdf）を用いた報告だと、入院時　20未満 48%、退院後 24%で、退院後は 36%という報告もある。

寄与要素として、急性増悪時、呼吸困難、感染、その他合併症、低酸素血症、薬剤付加、なじみない環境など。

COPD急性増悪入院に関わる認知機能の推移評価


Cognitive function during exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
Internal Medicine Journal

COPD急性増悪患者 Montreal Cognitive Assessment (MoCA) tool、CAT、ｍBORG呼吸困難スケール：入院24時間内、48時間から72時間、他院後6週間評価

COPD入院時認知障害著明でその後正常復帰改善はごく少数だが、経時的に改善はする

気管挿管時バッグ換気必要

ACCM:救急医学会がらみの報告が続く


aspirationリスク危惧のため気管内挿管中"バッグ・マスク”回避推奨ガイドラインがある

"Other guidelines recommend avoiding bag-mask ventilation between induction and laryngoscopy except to treat hypoxemia, a recommendation that prioritizes the perceived risk of aspiration over the potential benefits of preventing hypoxemia."

ということで、bag-mask deviceによる陽圧換気(bag-mask ventilation)がaspiration risk増加を伴わず低酸素を回避できるか不明


プライマリアウトカム：挿管中・その後2分間の最小酸素飽和度比較
セカンダリアウトカム：重度低酸素血症（酸素飽和度 < 80%)

誤嚥と関係ない・・・アウトカム比較

Bag-Mask Ventilation during Tracheal Intubation of Critically Ill Adults
Jonathan D. Casey,  et al., for the PreVent Investigators and the Pragmatic Critical Care Research Group

N Engl. J. Med. Feb. 18.2019

DOI: 10.1056/NEJMoa1812405

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812405

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術者報告誤嚥、胸部レントゲン所見など誤嚥（誤嚥性肺炎）に関する項目はあることはあるが・・・自らの疑問点に答えてないのでは？

重症患者：間歇的空気圧迫法は薬物的血栓予防付加的価値なし

序文から

深部静脈血栓と肺梗塞を含む静脈血栓塞栓は致死的となる疾患。ランダムトライアルで、unfractionatedあるいはlow-molecular-weighth heparinでは50％程予防効果を示すが、重症患者の薬物学的血栓予防が推奨されるが、やはりそれでも5-20％の重症患者で出現する。器械的血栓予防では間歇的pneumatic compressionではその頻度低下するも薬物的な血栓予防より有効性低い可能性がある。卒中入院患者のランダムトライアルで、血栓溶解・治療的抗凝固療法において深部静脈血栓は間歇的pneumatic compression使用でそれ無しに比べイベント30%低下したという報告がある。薬物療法禁忌の場合間歇的pneumatic compressionが推奨されているが、薬物学的血栓予防に加え間歇的pneumatic compressionが静脈性血栓塞栓のリスク軽減するかは不明
以前の報告は非ランダム化、段階的圧迫ストッキングあるいはsuboptimal 薬物血栓予防レジメンのアジュバントとして交絡要素により限定された研究で、重症患者を含む間歇的pneumatic compressionのトライアルからのデータは不足している。付加コストや不快感、皮膚損傷、患者の可動性を奪うことなど負の影響もある。
エビデンス不足のため、臨床実践ガイドラインでこの治療法に関して一貫した推奨がなされてない。

結論は、クリティカルな重症患者で、薬物的血栓予防(UFHもしくはLMWH)されている場合、間歇的空気圧迫法(intermttent pneumatic compression)付加によるベネフィット増加は認めない

むしろ、付加コスト、皮膚損傷、不快感、可動性などを考慮すれば、負の評価の可能性も・・・


Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis
Yaseen M. Arabi, et al., for the Saudi Critical Care Trials Group
N. Engl. J. Med. February 18, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1816150

意義：薬物的血栓予防されているクリティカルな重症患者への間歇的空気圧縮のアジュバント使用は、その不使用に比べ深部静脈血栓症発症を低下するか不明
方法：ランダム割り付け：年齢 14歳以上、16歳以上、18歳以上とlocal standardに従った成人該当判断にて、ICU入室後48時間以内の患者。
・間歇的pneumatic compression :18時間以上/1日＋薬物的血栓予防(unfractionnated:UFH or low-molecular weight heparin:LMWH) (pneumatic compression group)
・薬物的血栓予防単独 (control group)

プライマリアウトカム：(新規)近位側深部静脈血栓（週2回の下肢超音波検査：ランダム化後暦日数3日後〜ICU退院、死亡、完全可動達成、トライアルday28いずれか最初に生じるまで

結果：2003名totalランダム化
間歇的pneumatic compression group 991 vs 対照 1012
間歇的peumatic compression導入中央時間　22時間(IQR, 21-23)、期間中央値日数 7(IQR, 4-13)日間

プライマリアウトカム：間歇的pneumatic compression群 37/957(3.9%) vs 対照群 41/985 (4.2%)（相対リスク, 0.93; 95% CI, 0.60 - 1.44, P=0.74)

静脈血栓塞栓(肺塞栓、全ての下肢静脈血栓症）；間歇的pnemoatic compression群 103/991 (10.4%) vs 対照群 95/1012 (9.4%)(相対リスク, 1.11; 95% CI, 0.85 - 1.44)
第90日総原因死亡 258/990(26.1%) vs 270/1011 (26.7%)(相対リスク, 0.98; 95% CI, 0.84 - 1.13)


結論：クリティカルな重症患者で薬物的血栓予防されている場合は、付加的な間歇的空気圧迫法(intermittent pneumatic compression)は、それなしの薬物療法だけと比べ近位側深部静脈血栓発生を有意に減少させることはない　 (Funded by King Abdulaziz City for Science and Technology and King Abdullah International Medical Research Center; PREVENT ClinicalTrials.gov number, NCT02040103; Current Controlled Trials number, ISRCTN44653506.)

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序文に記載のガイドラインやシステマティック・レビュー


Alhazzani W, Lim W, Jaeschke RZ, Murad MH, Cade J, Cook DJ. Heparin thromboprophylaxis in medical-surgical critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2013;41:2088-2098.


Qaseem A, Chou R, Humphrey LL, Starkey M, Shekelle P. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2011;155:625-632.



Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:Suppl:e195s-e226s.


Afshari A, Fenger-Eriksen C, Monreal M, Verhamme P. European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis: mechanical prophylaxis. Eur J Anaesthesiol 2018;35:112-115.

あらためて日本のガイドライン

https://www.medicalfront.biz/html/06_books/01_guideline/

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ヨーロッパのガイドラインの弾性ストッキング部分

Thromboprophylaxis with graduated compression stockings

Mechanical thromboprophylaxis or compression therapy reduces the risk of deep venous thrombosis (DVT) but its impact on symptomatic VTE and in particular PE remains unclear and varies in different clinical settings. Evidence points to a reduction of DVT by GCS in surgical patients, whereas little evidence supports any indication for GCS in medical patients or patients in ICUs.
The many limitations of these studies have been addressed and discussed in recent systematic reviews. A pooled analysis of nine trials was unable to reach any conclusions on the impact of GCS on PE [relative risk (RR) 0.63, 95% confidence intervals (CI) 0.32 to 1.25] but demonstrated a reduction of DVT (RR 0.51, 95% CI 0.36 to 0.73), including asymptomatic DVT found on venography.(後略)

こちらも、あまねくエビデンスがあるとは言えない。