急性呼吸不全：超音波は聴診器の代わりになるか？

急性呼吸不全：超音波は聴診器の代わりになるか？



Should point-of-care ultrasonography replace stethoscopes in acute respiratory failure?
BMJ 2019; 366 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l5225 (Published 30 August 2019)

 肯定的意見：現時点の道具は、聴診器とレントゲン撮影だが、診断的正確性の限界はあるものの代替手段はなく、伝統的とも言える従来の医療業的観点から放棄困難となっている。市中肺炎を例にしてみても、聴診も胸部レントゲンも感度・特異性も劣る。聴診上のCrackleは感度 19-67%、特異度 36-96%、陽性尤度 2.3、陰性尤度 0.8で rule in/rule out使用は限定的。観察者間一致率も 72%でκ値 0.41。
胸部レントゲンは幾分かはマシで、一致率は 59%、包括的κ値 0.53(中等)
CTと比較したときに胸部レントゲン浸潤存在判断の感度はわずか43.5%
左室機能障害診断や他の急性呼吸不全診断においても従来のこれら技術は診断上poorと言わざる得ない。

一方、急性呼吸不全時の肺超音波はgood evidenceを呈する、ベッドサイドのseminal 2008 single centre studyでは急性呼吸不全重症患者の90.5%の診断上正確性示し、標準化され、再現性もあり、学習しやすく、教育もしやすい。
国際コンセンサスガイドラインでは質の高い入手可能エビデンスが強調され、最近の肺炎でのメタアナリシスでも感度88％、特異度 86%で、陽性尤度 5.37、陰性尤度 0.13でrule in/rule out上の有益。同様データが、気胸、左室機能障害、非心原性肺水腫で存在する。

結論：もはや適切かどうか言及する段階ではない、｢常にこの方法を使うべきとき｣
エビデンス上はレントゲン・聴診は肺超音波に劣る、これはエビデンスベースで確認されそれが拡大している

With established training pathways like Core Ultrasound in Intensive Care (CUSIC) and Focused Acute Medicine Ultrasound (FAMUS), it should be integrated into the assessment of acute respiratory failure.

否定的意見：

このケアを提供する法的義務と、そのようなケアが保留された場合の医療過失の結果を考えると、診断テストは、ケアの標準として臨床診療に導入する前に主要な要件を満たす必要があります。　急性呼吸不全を診断するためのポイントオブケア超音波検査は、有効性とコストという2つの理由で問題があります。

ベネフィットのある患者アウトカムが示されるべき

診断検査の有効性は診断的正確性を超越している。検査の真の価値は、臨床的思考や管理の変化、最終的には患者のアウトカム改善のための能力にある。特定の条件下で超音波検査が急性呼吸不全の原因を正確に診断することを示してはいるが、管理変更や患者転機改善効果は示されてない。気胸、肺炎、肺水腫に関し正確性90％を超えるとするが、解釈上注意が必要で、高度選択下集団で行われた研究で一般化はされてない。例えば気胸は外傷、重篤患者、気胸リスク患者のみで行われたもので有病率の高い状況での検討。肺塞栓などはCTに落ちる

ガチンコ研究

POC超音波が臨床的思考、臨床管理に影響をあたえるかのデータは乏しい。EDでは診断修正までの時間短縮、病棟では急性呼吸不全の治療変更、集中治療室では集約的心エコー、肺、下肢静脈超音波で全体的診断率を高めるが、これら集中治療研究では複雑な診断、診断の明確性が必要とされる患者を除外した。多くのICUコホートでは急性呼吸不全の主要ドメインであるはずのARDSは存在せず、この病態は肺炎、肺水腫と類似し、超音波検査では判別指数poorである。最重要なバリアは患者のアウトカム改善を示せてないこと。客観的な結果を標準治療プロトコールに使用されるよう、事前指定治療と結びつける検証が必要。

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結局は積極的に使う方向で世の中動くんだよなぁ

Smallwood N, Dachsel M, Matsa R, Tabiowo E, Walden A. Focused acute medicine ultrasound (FAMUS)—point-of-care ultrasound for the acute medical unit. Acute Med 2016;15:193-6.28112288

 Diagnostic chest ultrasound for acute respiratory failure. Respir Med 2018;141:26-36. 

https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(18)30209-9/fulltext

LAMA：エクリラは咳嗽・喀痰の重度症例で明らかに効くよ

喘息でも咳嗽を強く訴える症例において、スピリーバ投与すると著効例がある

エクリラはCOPD適応限定なのでpureな喘息二は使えないが、COPDでの咳嗽・喀痰への効果エビデンスにつき検討された


エクリラ400μgジェヌエア60吸入用

The Effect of Aclidinium on Symptoms Including Cough in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Phase 4, Double-Blind, Placebo-controlled, Parallel-Group Study

AJRCCM　Vol. 200, No. 5 Sep 01, 2019

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201901-0048LE

Evaluating Respiratory Symptoms in COPD (E-RS:COPD, formerly the Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool [EXACT]-Respiratory Symptoms Scale [E-RS; http://www.exactproinitiative.com/instrument-descriptions/],
https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/user-manual-e-rs-exact-respiratory-symptoms-applicant-submission-version-30_en.pdf

 Evidera [http://www.exactproinitiative.com/instrument-descriptions/exactpro@evidera.com]) total score over the course of 8 weeks (minimal clinically important difference [MCID], 2.0) .
https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-014-0124-z


セカンダリ有効性アウトカム：8週後E-RS 咳嗽と喀痰 ドメインスコア (MCID, 0.7)と、8週後LCQLeicester Cough Questionnaire (LCQ; MCID, 1.3)
CATスコア（MCID, 2.0)、咳嗽VAS、E-RS総スコア、E-RS-咳嗽喀痰ドメインスコア、各々4，8週後
4週後、8週後、8週間 E-RS息切れ(MCID, 0.1)と胸部ドメインスコア(MCID, 0.7)
and E-RS breathlessness (MCID, 0.1) and chest domain scores (MCID, 0.7) (8) at Week 4 and Week 8 and over the course of 8 weeks.
post hoc解析としてベースラインの咳嗽重症度（VAS；30mm超、30以下で重度、重度でないと判断）

アクリジニウムはプラシーボと比較して、COPD症状（咳嗽を含む）を広範に改善
LCQやCATの改善は総数において統計学的改善を見なかったが、比較的軽症咳嗽において効果少ない症例が含まれているためで、より咳嗽重度の場合には、E-RS咳嗽・喀痰ドメインの大幅改善を示した。
ベースラインの咳の重症度が治療反応の重要な症候性マーカーであり、VASスコアがCOPD、特にアクリジニウム治療に最も反応する咳との産生を促進するメカニズムを反映している可能性があることを示唆している。

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LAMAを検索するとダライ・ラマ氏のご尊顔が・・・

フォシーガ：心筋梗塞既往、駆出率低下心不全合併でのベネフィット

SGLT-2iのなかでは選択性が高い類いで、可逆性が高い部類のフォシーガ
http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400016/670605000_22600AMX00528_F100_2.pdf

現在の所、心筋梗塞既往や心不全患者での臨床的エビデンスとして一歩リード？
クラス内比較したわけではないので、真の薬効差はわからないが・・・

DECLARE-TIMI 58 trial（主発表： published in the New England Journal of Medicine）にて2型糖尿病患者のdapagliflozin（フォシーガ）心不全ベネフィットは心筋梗塞・心不全既往ある駆出率低下心不全でベネフィットを示すと今年初めCirculation誌に同時2つ報告（ 心筋梗塞 3,500 名 　、駆出率低下心不全671名）されたがそのサブ解析が、 American College of Cardiology meeting （in New Orleans）で報告された



Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Subanalysis From the DECLARE-TIMI 58 Trial
Remo H.M. Furtado, et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
Circulation. 2019;139:2516–2527
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996

心筋梗塞既往3,500人の報告で、主報告と異なり、過去の心筋梗塞のある人では総MACE（主要な有害な心臓イベント）の割合が16％減少し、しかも、直近の過去2年間に心筋梗塞のあった人ではさらに減少を示した。
現在、心不全の減少-心不全のための入院-は、ダパグリフロジンなどのSGLT2阻害剤全般的に見られ、ほぼすべてが心不全を軽減。
心筋梗塞既往でのMACEリスク減少はvery strong finding


Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus
Eri T. Kato, M , et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130
Circulation. 2019;139:2528–2536
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130

駆出率45％未満の心不全患者671名ではMACE及び心不全入院低下だけでなく、心血管死45％、総死亡率41％減少を示した


empagliflozin：EMPA-REG、canagliflozin：CANVAS試験と異なり、DECLARE TIMI-58は、心筋梗塞既往患者でのデータ、駆出率低下心不全患者でのデータに特化されており、"showing that these are groups that have considerably more benefit than the rest of the trial."とベネフィット明確と記載

引用：
https://www.medpagetoday.com/innovations-in-medicine/type-2-diabetes/81908

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サルコペニアをテーマにする講演もあるようだが、
bone fracture, bone healthへの悪影響にテーマの重点がうつってる気がするのだが・・・

The SGLT2 inhibitors are associated with enhanced blood glucose control as well as a reduction in all-cause mortality, myocardial infarction, heart failure admissions and renal replacement therapy (the good).
However, the SGLT2 inhibitors are also associated with increased genital and urinary tract infections (the bad),
and a rare, hard to diagnose, and potentially fatal condition (the ugly): euglycaemic diabetic ketoacidosis (euDKA).

重度治療抵抗喘息(STRA)児：肺内2型自然リンパ球とステロイド反応

全身性ステロイド投与でないと効果が乏しい重度治療抵抗喘息(STRA)症例

STRAでは、アドヒアランスや修正可能環境要因などによる難治性喘息と異なり、IL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加は見られなかった。

逆に言えば、このIL-17⁺ ILCsやTH17細胞増加があれば、ICSなど徹底すれば良くなる症例って事？

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severe therapy-resistant asthma (STRA)の子供は治療最大化してもコントロール不要で、ベーシックな治療導入困難なコントロールpoorなdifficult asthma(DA)も治療困難である。前者STRAでは最大量の治療・アドヒアランス・アレルゲン・喫煙暴露などの修正可能な要素補正など行っても尚持続的にコントロール不良で喘息児の２％程存在。後者のDAは最大処方治療にかかわらず維持療法遵守できてないためで修正要素が明確な症例。
これら２つは概念的に異なり、気道の分子学的phenotypeとして、ILCsの役割やDA例、STRA例でのその反応性は未だ不明であった。

STRAは単一の疾患群ではなく、その基礎的メカニズム不明。type 2 T-ヘルパー-介在疾患と従来考えられていたが、非-Th2メカニズムが特に重症例で関与が示唆されている。IL-33は小児STRAで増加、. ILCはlymphoid lineageとしてはrareなpopulationであり、主に粘膜表面に存在し、Th subtypeの機能のmirrorである。存在はアレルギー疾患を示唆し、喀痰・BAL中に重症喘息成人・小児で存在。さらにTh17経路は成人の、非-type-2重症喘息の関与として提案されている。IL-17は小児STRA末梢血単核球細胞(PBMCs)由来でステロイドでin vitro 刺激を受けるが、IL-17+ILCsとIL-17の重要性は不明。

最大量のステロイド治療に関わらず、肺内IL-33は増加しているので、downstream effector cell、type 2 ILCはステロイドに関わらず維持し、STRAの病態生理を介するのではないか、そして、difficult asthmaの方では低下するのではないかという仮説。


気道(誘発喀痰)と末梢血のCD4+ T細胞とILCsを比較


気道好酸球、type 2 Tヘルパー（Th2）細胞およびILC2は、DAおよび疾患対照と比較してSTRA患者で有意に高値だが、IL-17 +リンパ系細胞は類似していた。 ILC2およびTh2細胞は、筋肉内トリアムシノロン後のin vivoおよびステロイドでのin vitroで有意に減少した。

さらに、ステロイド抵抗性IL-17 +細胞および好酸球の持続性にもかかわらず、全身ステロイド投与後の喘息発作および症状は減少した。

小児のSTRAとDAには、気道の分子表現型が異なり、STRAはtype 2 T細胞の上昇を特徴としている。 維持的吸入ステロイドでは反応しないが、全身性コルチコステロイドで、持続的増加IL-17 +リンパ系細胞にかかわらず、症状制御の改善と機能的ILC2の減少をもたらす

Airway innate lymphoid cells (ILCs) and T-cells are steroid sensitive in vivo, after high-dose systemic steroids. Induced sputum frequency of ILCs (LinnegCD45+) and CD4+ T-cells (CD4+CD3+) expressing a,c) CRTH2 or b,d) interleukin (IL)-13. e) i) IL-13, ii) IL-4 and iii) IL-5 levels in sputum supernatant. n≥3. Mann–Whitney U-test. *: p<0 .05.="" span="">

気道 Lin^negCD45⁺CRTH2⁺とLin^negCD45⁺IL-13⁺ ILCsのSTRA小児への関与をDAと比較し提示された、ステロイドのこれら細胞への効果はSTRAで見られた。
全身ステロイド後の typ 2 ILCsとT-細胞の減少は急性増悪減少と症状改善を示す

Pulmonary type-2 innate lymphoid cells in paediatric severe asthma: phenotype and response to steroids
Prasad Nagakumar, Franz Puttur, Lisa G. Gregory, Laura Denney, Louise Fleming, Andrew Bush, Clare M. Lloyd, Sejal Saglani
European Respiratory Journal 2019 54: 1801809;
DOI: 10.1183/13993003.01809-2018
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1801809

ビレーズトリエアロスフィア第３相：COPD中等度・重症急性増悪減少効果 vs ICS/LABA & LABA/LAMA

この薬品名、ビレーズトリ・エアロスフィアという区分でないとわかりにくい

KRONOS、ETHOSトライアルで　３剤配合吸入剤が、他の２剤配合吸入細工に比べ、肺機能改善効果、急性増悪改善効果を認めたということになった。

｢Trelegy Ellipta｣の日本語表記が｢テリルジー｣というのもわかりにくいが・・・

３剤併合吸入剤は、名前が難しい・・・

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Breztri Aerosphere

アストラゼネカのCOPD治療配合剤ビレーズトリエアロスフィア、世界に先駆け日本で製造販売承認を取得
https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2019/2019061902.html

第３相 KRONOSトライアル：

AstraZeneca reports top-line Phase III KRONOS trial results for PT010 triple combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/astrazeneca-reports-top-line-phase-iii-kronos-trial-results-for-pt010-triple-combination-therapy-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-26102018.html

Primary endpoints for the Europe/Canada statistical analysis approach were

• FEV1 curve from 0–4 h (AUC ) for BGF MDI versus BFF MDI and BGF MDI versus BUD/FORM DPI over 24 weeks;
•  0–4 change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 for BGF MDI versus GFF MDI 
• non-inferiority of BFF MDI versus BUD/FORM DPI (margin of –50 mL from lower bound of 95% CI) over 24 weeks

https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2018/2018013001.html

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ETHOSトライアル：

Breztri Aerosphere (budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate 320/14.4/9.6mcg) の量で、Bevespi Aerosphere (glycopyrronium/formoterol fumarate 14.4/9.6mcg)：LAMA/LABA 及び PT009 (budesonide/formoterol fumarate 320/9.6mcg)：ICS/LABA比較し、中等度・重症急性増悪、有意減少



Breztri Aerosphere Phase III ETHOS trial met its primary endpoint in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/breztri-aerosphere-phase-iii-ethos-trial-met-its-primary-endpoint-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-28082019.html



dual combination therapyと比べ、triple-combination therapyにおいて統計学的に有意な中等以上急性増悪減少効果を示した




研究デザイン：https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(19)30267-7/fulltext

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FeNO、喀痰好酸球数、末梢血好酸球との関連性を知りたい

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Trelegy Elliptaに関しては、IMPACT試験、FULFILトライアルなど


Lipson DA et al. Once-Daily Single Inhaler Triple Versus Dual Therapy in Patients with COPD. New England Journal of Medicine. 2018.

Lipson DA et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med. 2017.

NSLT：間質性所見と肺癌

National Lung Cancer Trial (NSLT) からの解析

“間質性所見”の定義： evidence of reticular/reticulonodular opacities, honeycombing, fibrosis, or scarring were classified as having interstitial lung abnormalities. ：網状/網状結節陰影、蜂巣肺、線維化、scarring



Interstitial Lung Abnormalities and Lung Cancer Risk in the National Lung Screening Trial
Stacey-Ann Whittaker Brown, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.06.041
CHEST  in Press
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31448-5/pdf


LDCT 25,041名の一次解析中 20.2%間質性所見

間質性所見被験者の肺癌発生リスク IRR 1.61, 95% CI: 1.30-1.99
補正解析だと　 IRR: 1.33, 95% CI: 1.07-1.65

肺癌特異的死亡率も同様にリスク比高い


同様所見が胸部レントゲン解析でも認められる

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手持ちの呼吸器系洋書でもscarという表現多く使われ、lung cancer scarやCOPDなどの項目の気管支拡張周辺scarなどでも使われ、曖昧になりそうな表現である

:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387425/

健康成人においてビタミンDは骨の健康を藻守るのに役立たない

推奨される1日あたりの許容量よりもはるかに多い場合でも、ビタミンDは骨粗鬆症のない健康な成人の骨の強化にあまり役に立たない可能性があると、報告された。

健康な成人では、1日あたり4000 IUまたは1日あたり10000 IUの用量で3年間ビタミンDを投与すると、1日あたり400 IUと比較して、放射状BMDが統計的に有意に低下した。 脛骨のBMDは、1日あたり1万IUでのみ有意に低かった。 橈骨でも脛骨でも骨強度に有意な差はありませんでした。 これらの調査結果は、骨の健康のための高用量ビタミンD補給の利点を支持しない。
有害かどうかを判断するには、さらなる検討が必要。



毎日のビタミンD補給の3つのレベル（400 IU、4,000 IU、10,000 IU）を評価する臨床試験で、橈骨骨密度（BMD）は、3年間高用量を服用している（55-70歳）方が有意に低かった

311名被験者(男性 53%;平均年齢 [SD] 62.2[4.2]歳)中、完遂 287(92%)
血中25（OH)D値　ベースライン、3ヶ月、3年
400-IU群　76.3, 76.7,  77.4 nmol/L
4000-IU群 　81.3, 115.3, 132.2
10000−IU群　78.4, 188.0, 144.4

volumetric BMDでgroup × time interaction有意


トライアル終了時、橈骨volumetric BMDは400 IU 群との比較
4000 IU 群 (−3.9 mg HA/cm3 [95% CI, −6.5 to −1.3])
10 000 IU 群 (−7.5 mg HA/cm3 [95% CI, −10.1 to −5.0])
volumetric BMDの平均パーセンテージ変化は各々 400 IU群 −1.2%、4000 IU群　−2.4%、10 000群　−3.5%

橈骨volumetric BMDの400 IU群との差は 4000 IU群　−1.8 mg HA/cm3 (95% CI, −3.7 to 0.1) 、 10 000IU群　4.1 mg HA/cm3；平均パーセンテージ差値で、それぞれ　−0.4% (400 IU), −1.0% (4000 IU), and −1.7% (10 000 IU)

failure loadの差は有意でない　(橈骨, P = .06; 脛骨, P = .12).




Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength
A Randomized Clinical Trial
Lauren A. Burt,  et al.
JAMA. 2019;322(8):736-745. doi:10.1001/jama.2019.11889
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2748796

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女性閉経後が骨粗鬆症では主たるターゲットとなることが多いし、最近ではステロイド投与なども


今回は、一般健常者を対象としたサプリメント投与の意義