2019年11月30日土曜日

検査前確率＆D-dimerにて画像診断必要性を決める

予測スコア（Wellsスコア）を用いた、clinical pretest probability (C-PTP) 　低値　D-dimer 1000 ng/mLとすることで、中程度C-PTP患者の500 ng/mLとするより肺塞栓除外可能である

 Pulmonary Embolism Graduated D-Dimer (PEGeD) study
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02483442



Wells' Criteria for Pulmonary Embolism
https://www.mdcalc.com/wells-criteria-pulmonary-embolism

high >6, moderate 2-6, low <2 p="">
Diagnosis of Pulmonary Embolism with d-Dimer Adjusted to Clinical Probability
List of authors.
Clive Kearon,  et al., for the PEGeD Study Investigators
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1909159


登録・評価　2017名、うち 初期診断検査で7.4%肺塞栓
低C-PTP(1285名)、中等度C-PTP(40名)で、d-dimer検査陰性 (i.e., <1000 0.00="" 0.29="" l="" ml="" ng="" or="" p="" to="">


これには、低C-PTP＆d-dimer値 500-999 ng/mLの 315名も含まれる(95% CI, 0.00 to 1.20%)

初期肺塞栓診断を受けてない・抗凝固療法されてない1864名の患者のうち１名で静脈血栓塞栓(0.05%; 95% CI, 0.01 - 0.30)

この診断戦略で患者の34.3%で胸部画像検査を行い、“低C-PTP＆d-dimer 500 ng/ml”でrule-out:除外可能され、rule-inは 51.9%（差 , -17.6%; 95% CI, -19.2 to -15.9)



Wellクライテリアでは結局DVTのスコアも重要になる
https://www.mdcalc.com/wells-criteria-dvt

高リスク 3点以上、中リスク 1-2点、低リスク 0点
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2019年11月29日金曜日

小児期ソフトドリンク暴露と喘息

夏場、ジュースから健康ドリンク、炭酸飲料、熱中症予防にと塩入毒飲料までコマーシャルメッセージにあふれる日本


子供の飲料事情は、その後の喘息発症と関わるというお話



Association between soft drinks consumption and asthma: a systematic review and meta-analysis
Al-Zalabani Ah, et al. BMJ Open 2019;9:e029046. doi:10.1136/bmjopen-2019-029046
https://bmjopen.bmj.com/content/9/10/e029046


最初に特定された725の出版物のうち、3つのコホート研究と16の横断研究を含む19の出版物がこの系統的レビューに含まれていました。 18歳までの子供に関する10件の記事、成人に関する5件の記事（> 18歳）、および出生前暴露に関する2件の記事。

合計で468836人の参加者が含まれ、50000人以上の喘息患者が含まれていた。 ソフトドリンクの消費は、成人（OR = 1.37; 95％CI、1.23から1.52）と子供（OR = 1.14; 95％CI、1.06から1.21）の両方で喘息のオッズの有意な増加と関連していた。

出生前暴露は、小児の喘息とわずかに統計的に有意な関連（OR = 1.11; 95％CI、1.00〜1.23）を示した。 小児期の曝露に関するサブグループ分析では、砂糖入りの清涼飲料の関連性は維持されるが、炭酸飲料の関連性は維持されない。 したがって、因果関係を確立するには、より長期的な調査が必要。









Meta-analysis of asthma among children comparing highest versus lowest levels of soft drinks consumption.



序文
以前の研究では、清涼飲料の摂取は喘息の発症に関連していることがすでに示されていましたが、結果は決定的ではなかった。確認されていないが、喘息の発症における清涼飲料摂取の重要性を示唆するいくつかの理論が提案された。たとえば、糖（または特に果糖）は炎症経路を活性化します。喘息の負担を軽減するための公衆衛生予防策を導くためには、添加物質が症状を引き起こすか、過体重につながるソフトドリンクがメディエーターとして機能する。


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2019年11月28日木曜日

骨健康：ワーファリンよりDOAC安全

エビデンスとしては存在しなかったが、ワーファリンの骨の質、骨折リスクへの懸念が生じているとのこと。
167,275名の心房細動患者の効果比較コホート(男性 62.0%、女性 38.0%、年齢 平均 68.9[SD 12.5]歳)、股関節骨折 817、入院骨折 2013、骨折全て 7294:フォローアップ期間 平均　16.9 (SD 13.7)ヶ月

多変量補正propensity-scoreマッチ化Cox比例ハザード回帰モデル：新規ワーファリン使用と比較して、DOAC新規使用は入院必要骨折リスク低下　 (ハザード比 [HR], 0.87; 95% CI, 0.79-0.96) 、全骨折のリスク低下 (HR, 0.93; 95% CI, 0.88-0.98)を認める
一方、股関節骨折との関連性は統計学的有意性認めず　(HR, 0.91; 95% CI, 0.78-1.07)





Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation
Pamela L. Lutsey, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 25, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5679
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2755293




589/5000
患者は、心房細動の治療のための最初の経口抗凝固療法を特定、2010年1月1日から2015年9月30日まで、MarketScan Commercial Claims and EncountersおよびMedicare Supplemental and Coordinationのデータベースから関心のあるサブグループによって層別化。モデル補正： 年齢、性別、congestive heart failure, hypertension, age [>65 years = 1 point; >75 years = 2 points], diabetes, and previous stroke/transient ischemic attack [2 points], vascular disease) score 、high-dimensional propensity scor、およびfrailty。

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2019年11月26日火曜日

Bayesian network meta-analysis:COPD急性増悪軽減効果比較　triple therapyが最も優秀

recent studies are inconsistent regarding the drug classes that are the most efficacious in reducing exacerbation [1–3]. The FLAME trial showed that LAMA/LABA was superior to ICS/LABA in reducing the exacerbation risk [1]. In contrast, ICS/LABA had better efficacy in reducing exacerbation than LAMA/LABA in the IMPACT trial [2]. The IMPACT and TRIBUTE trials also showed that ICS/LAMA/LABA significantly reduced the exacerbation risk more than ICS/LABA and LAMA/LABA [2,3].


急性増悪減少に関して最も有効な薬剤クラスに関して最近の治験からの報告は必ずしも一致してない

FLAMEトライアル：悪化リスク低減においてLAMA/LABAがICS/LABAより優れていた

IMPACTでは、中等度以上の急性増悪率FF/UME/VI 0.91 vs FF/VI 0.85  vs UMEC/VI 1.21で、ICS/LABA vs LAMA/LABA比較だと、FLAMEと異なる結果となっている。
IMPACTとTRIBUTEトライアルともにトリプルがICS/LABA、LABA/LAMA急性増悪軽減



ベイズ・ネットワークメタアナリシスで事後確率を計算し多剤を同時比較し有効性計算した。rare eventsの計算にも適しているためdecision making上も有用な方法




Comparisons of exacerbations and mortality among regular inhaled therapies for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: Systematic review and Bayesian network meta-analysis
Hyun Woo Lee, et al.
PLOS    Published: November 15, 2019
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002958

背景：増悪と死亡率は、安定した慢性閉塞性肺疾患（COPD）の最も重要な臨床転帰だが、吸入薬の可能性のあるすべての中で増悪と死亡率を減らすのに最も効果的なdrug classは決定されてない。

方法と調査結果：系統的レビュー（SR）およびベイジアンネットワークメタ分析（NMA）を実行。 Medline、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、European Union Clinical Trials Register、および製薬会社の公式Webサイト（開始から2019年7月9日まで）を検索。


適格基準は次のとおり
（1）並列設計無作為化比較試験（RCT)
（2）安定したCOPDの成人
（3）長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）、長時間作用型ベータ作動薬（LABA）、吸入コルチコステロイド（ICS）、併用療法（ICS / LAMA / LABA、LAMA / LABA、またはICS / LABA）の比較、またはプラセボ
（4）研究期間が12週間以上。

この研究は、体系的レビューの国際的前向き登録簿（PROSPERO; CRD42017069087）に前向きに登録された。

合計で、228,710人の患者を含む219件の試験が含まれた。





プラセボと比較して、すべての薬物クラスは総増悪を著しく減少させ、中程度から重度の増悪を示した。

ICS / LAMA / LABAは、増悪リスクを減らすための最も効果的な治療法であった（オッズ比[OR] = 0.57; 95％信頼区間[CrI] 0.50–0.64; ORの事後確率> 1 [P（OR> 1）] < 0.001）。
さらに、他の薬物クラスとは対照的に、ICS / LAMA / LABAおよびICS / LABAは、プラセボよりも有意に高い死亡率低下率に関連していた（OR = 0.74、95％CrI 0.59–0.93、P [OR> 1] = 0.004;およびOR = 0.86、95％CrI 0.76–0.98、P [OR> 1] = 0.015）。






さまざまな感度および共変量調整済みのメタ回帰分析でも、結果はほとんど変化しなかった。
ICS / LAMA / LABAは、心血管死亡のリスクを低下させる傾向があったがが、有意な結果を示さなかった。 ICS / LAMA / LABAは肺炎の確率を増加させた（3剤併用療法のOR = 1.56; 95％CrI 1.19–2.03; P [OR> 1] = 1.000）。

主な制限は、症状の少ない患者または低リスクの患者のみを含むRCTがほとんどなかったこと。

結論：これらの所見は、増悪と全死因死亡率を低減するという観点から、安定したCOPD患者にとって、トリプルセラピーが潜在的に最良の選択肢となりうることを示唆しています。
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Treat Stroke to Target 研究：虚血性卒中後LDLコントロールは厳格に LDL < 70 mg/dL





A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke
Pierre Amarenco, et al. for  the Treat Stroke to Target Investigators
N. Engl. J. Med. November 18, 2019
DOI: 10.1056/NEJMoa1910355
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910355


ACC解説
Treat Stroke to Target - Treat Stroke to Target
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2019/11/15/17/51/treat-stroke-to-target

この報告の要点
The Treat Stroke to Target trial では、ASCVD患者および虚血性脳卒中/ TIA患者において、LDL-C 90-110 mg / dl目標という緩い基準より、70 mg / dl未満の積極的なLDL-Cの減少が優れていることが示された。

説明：
この試験の目的は、確立されたアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）と虚血性脳卒中または一過性虚血発作（TIA）の患者のスタチンによる積極的な脂質低下の安全性と有効性を評価すること

研究デザイン
適格な患者は、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の目標が70 mg / dl（n = 40）または90-110 mg / dl（n = 40）のいずれかで、スタチン療法に1：1で無作為化された。 スタチンと用量はすべて許容された。 LDL-C滴定は、3週間の無作為化後に行うことができる。エゼチミブを含む他の脂質低下療法は、追加療法として必要に応じて利用できる。

  • 登録者総数2,873
  • フォローアップ期間：5.3年
  • 平均患者年齢：67歳
  • 女性の割合：32％
  • 糖尿病の割合：23％

包含基準：

  • 18歳以上
  •  変更されたランキンスケールスコアが0〜3の過去3か月以内の虚血性脳卒中
  • 15日以内のTIA
  • 帰属脳虚血領域の同側または反対側の頭蓋外または頭蓋内脳動脈の狭窄を含むASCVDの証拠。太さが4 mm以上の大動脈弓のアテローム硬化性プラーク;または冠動脈疾患の既知の歴史
  • スタチン療法の適応
  • LDL-Cは、スタチンを使用する場合は≤70mg / dl、スタチンを使用しない場合は≤100mg / dl


その他の顕著な特徴/特性：

  • インデックスイベント：虚血性脳卒中：86％
  • 前の脳卒中/ TIA：11％
  • 以前の冠動脈疾患：17％
  • ベースラインLDL-C：135 mg / dl
  • 血圧：141/80 mm Hg
  • ヘモグロビンA1c：6.3％
  • 低い標的（LDL-C <70 90-110="" dl="" li="" mg="">
  • エゼチミブの使用：33.8％対5.8％
  • 2。7年で30％の薬物中止

主な調査結果：
資金不足のため、トライアルは早期中断。 
主要転帰、主要有害心臓イベント（脳梗塞または原因不明の脳卒中、心筋梗塞[MI]、不安定狭心症とそれに続く緊急冠動脈血行再建、緊急頸動脈血行再建で治療されたTIA、CV死亡）のlower-target vs higher-target LDL-C比較は、85％対10.9％（ハザード比0.78、95％信頼区間0.61-0.98、p = 0.04）

  • 非致死的脳血管障害（CVA）/脳卒中：5.7％対7.0％
  • CV死亡：1.2％対1.7％

lower-target vs higher-target LDL-C比較のセカンダリアウトカム：

  • MIまたは緊急血行再建術：1.4％vs 2.2％（p = 0.12）
  • 全原因死亡率：6.2％対6.5％（p> 0.05）
  • 頭蓋内出血：1.3％対0.9％（p> 0.05）
  • 3.5年での平均LDL-C：65対96 mg / dl（p <0 .05="" li="">
  • 新たに診断された糖尿病：7.2％対5.7％（p> 0.05）

解釈：
この試験の結果は、ASCVDおよび虚血性脳卒中/ TIAの証拠がある患者において、70 mg / dlを目標とする積極的なLDL-Cの削減は、LDL-Cが90-110 mg / dlのより控えめな削減よりも優れていることを示した。この利点は、主に、致命的ではないCVA /脳卒中イベントの数値的に大きな減少によってもたらされた。頭蓋内出血と真性糖尿病の発症率は、数値的にはより積極的なコントロールで高かったが、統計的に有意ではなかった。主にエゼチミブである非スタチン脂質低下療法の追加使用は、下位標的群の患者の約3分の1で必要であった。このトライアルは、資金の損失のために時期尚早に中止されたが、これらの結果は依然として非常に重要であり、将来のガイドラインに役立つ可能性がある。これらの結果は、冠状動脈疾患の患者の間で指摘された同様の発見も反映している。より積極的な低下（<50 dl="" mg="" p="">


2018年米国心臓病学会/アメリカ心臓協会のコレステロールガイドラインでは、確立されたASCVD患者の高強度スタチン使用を推奨している。さらに、非常にリスクの高いASCVD患者（複数の主要なASCVDイベント[最近の急性冠症候群、MIの病歴、虚血性脳卒中の歴史、症候性末梢動脈疾患]または1つの主要なASCVDイベント+複数の高リスク条件[65歳以上]年、ヘテロ接合性家族性コレステロール血症、経皮的冠動脈インターベンション/冠動脈バイパス移植、糖尿病、高血圧、慢性腎臓病、現在の喫煙、治療にもかかわらずLDL-C≥100mg / dl、慢性心不全の病歴]）、LDLへの治療C <70 dl="" mg="" p="">


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2019年11月21日木曜日

高齢女性：骨髄脂肪細胞の量がその後の骨減少と関連

骨髄adiposityをGoogle翻訳すると"骨髄脂肪症（BMA）"とされてしまう、暫定的に、骨髄脂肪状態としたほうが良さそうだが、一応そのままadiposityとした


序文だと｢骨髄adiposityと骨減少の動的な結びつきが次第にその認識が広がっている。歴史的には骨髄脂肪組織(BMAT)の広がりは、その後骨減少に直結するspace-filling process(空間充満機序)と考えられ、骨髄脂肪細胞と骨芽細胞は同じ骨格筋幹細胞由来で、脂肪細胞のlineageへの優先的配列が加齢へ関与していると理解される。加え、骨髄脂肪細胞は、破骨細胞活性へ影響を与えるfactorの分泌し、骨のadiposityが直接骨減少に影響を与える｣




Greater Bone Marrow Adiposity Predicts Bone Loss in Older Women
 Gina N Woods, et al.
Journal of Bone and Mineral Research
https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/jbmr.3895



骨髄adiposityは、加齢と骨粗鬆症に関連していますが、BMAが骨量の減少と骨折を予測できるかどうかは不明です。 Age Gene / Environment Susceptibility（AGES）-Reykjavik研究のデータを使用して、椎骨骨髄脂肪組織（BMAT）の1H-MRSベースの測定、定量的コンピューター断層撮影（QCT）による骨密度/強度の年次変化の関連性を調査しました）およびDXA、そして二次的に、高齢成人における偶発的な臨床的骨折およびレントゲン写真による脊椎骨折を伴う。 BMATと骨密度/強度の年次変化との関連は、年齢、肥満度指数（BMI）、糖尿病、エストラジオール、テストステロンで調整された線形回帰モデルを使用して評価されました。 Cox比例ハザードモデルを使用して、ベースラインBMATとインシデントの臨床的骨折、およびインシデントの脊椎骨折のロジスティック回帰モデルとの関連を評価しました。ベースラインでは、SDの平均年齢は女性（n = 148）および男性（n = 150）でそれぞれ80.9 4.2および82.6 4.2歳でした。平均ベースラインBMATは、女性で55.4％8.1％、男性で54.1％8.2％でした。 2.8年以上の女性の7.4％と2.2年以上の男性の6.0％で発生した臨床的骨折。インシデントの椎骨骨折は、3.3年以上の女性の12％と2.7年以上の男性の17％で発生しました。ベースラインBMATの各1 SDの増加は、脊椎圧縮強度指数の3.9 mg2 / cm4 /年より大きい損失（p値= 0.003）、脊椎骨梁BMDの0.9 mg / cm3 /年より大きい損失（p値=）に関連していました。 02）、および女性の大腿骨頸部骨梁BMDの1.2 mg / cm3 /年の大きな損失（p値= .02）。男性の間では、BMATと骨密度/強度の変化との間に関連はありませんでした。 BMATと女性または男性の偶発的な骨折との間に関連はありませんでした。結論として、高齢の女性では、BMATが大きいほど脊椎と大腿骨頸部の骨梁骨の損失が大きくなり、脊椎の圧縮強度が大きく失われることがわかりました。






抗スクレロスチン(SOST)抗体「イベニティ」（一般名・ロモソズマブ）が市販され、これは骨細胞によって産生される糖タンパク質であり、Wntシグナル伝達の阻害剤として機能する訳だが、 SOSTは、骨形成を阻害し、BMSCの分化を標的とする可能性があるため、骨の脂肪過多を増加させる。同様なものがDickkopf-1 (DKK1)らしい。さらには、 BMPs やactivin Aなどの成長因子は、潜在的な治療のための他の蛋白同化薬に相当する。

末梢組織のインスリン感受性と脂肪生成を改善するために設計されたいくつかの抗糖尿病薬は、骨量に副作用があり、骨折リスクが増する、例えば、BM脂肪過多症によるチアゾリジンジオン。したがって、研究目標の1つは、骨への悪影響を最小限に抑える抗糖尿病薬を設計することが重要。抗糖尿病薬には、インクレチンベースの療法（GLP-1受容体アゴニスト、DPP-4阻害剤）およびナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤を標的とする薬剤が含まれ、骨への影響が示唆されている。
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00127/full


ということで、骨の健康は糖尿病診療でも配慮されるべき分野で、この骨髄脂肪細胞組織も念頭に置かねばならないのかも・・・

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変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb

変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb


自己抗体候補を変形性膝関節症(KOA)レントゲン所見発生を96ヶ月フォローアップで、健常維持症例と比較



その中で、methionine adenosyltransferase (MAT2β-AAb) II enzymeのβサブユニットへの自己抗体が、OA発生への時間と正相関

予後臨床モデルにMAT2β-AAbを加えるとレントゲン確認KOAの発症予後推定として改善した


Discovery of an autoantibody signature for the early diagnosis of knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative
María Camacho-Encina, et al.
camacho- encina  M, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1699–1705. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215325
https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/78/12/1699.full.pdf




discussionより
"MAT2βは、SAMeSAMe( s-adenosylmethionine ) の合成を強化または阻害する制御サブユニットです。 この後者の化合物は、メチル化、硫酸化、およびアミノプロピル化の経路で重要な役割を果たし、OA管理のための栄養補助食品として使用されています。   OAにおけるMAT2βの直接的な関与の証拠はありませんが、この疾患の病因の主要な生物学的プロセスにおけるその基本的な役割（オンライン補足図S2）は、MAT2βを関心のある潜在的なマーカーに変えます。 "



学生時代ポリクリで整形外科回ったとき渡された抄読論文もOAだった。アミロイド仮説実証失敗動物実験データ。指導教官は内容分からず渡してるみたいだったｗ


上記論文の抗体が臨床的に用いられるようになるか・・・知らないけど、個別予後推定できることで進行抑制あるいは予防効果の介入進めば良いが・・・
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