メタアナリシス：SGLT2iあればメトホルミン有無にかかわらず心血管、腎臓、死亡率アウトカム改善

SGLT2阻害薬の心血管、腎臓、死亡率に対する効果のメタ解析では、ベースラインでのメトホルミンの使用にかかわらず、全死因死亡を含むすべてのアウトカムにおいて、一貫して統計学的に有意な相対リスクの減少が観察されました。これらのデータは、糖尿病の有無にかかわらず駆出率が低下した心不全を含む多様な集団が登録された、高水準で実施された大規模なイベント駆動型無作為化比較試験から得られたもの

Sodium‐glucose co‐transporter‐2 inhibitors with and without metformin: A meta‐analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes

Brendon L. Neuen et al.

Diabetes Obesity and Metabolism

https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.14226

First published: 11 October 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14226

目的：sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) 阻害薬の心血管系,腎系,死亡率の転帰に対する効果が,メトホルミンの併用の有無にかかわらず一貫しているかどうかを評価すること。

資料と方法：ベースラインでのメトホルミン使用による心血管、腎臓、または死亡の転帰を報告したイベント駆動型の無作為化プラセボ対照 SGLT2 阻害薬試験のメタアナリシスを行った。ハザード比(HR)および95%信頼区間(CI)として報告された治療効果は、ランダム効果メタアナリシスを用いてプールされた。

本解析の主要アウトカムは、

(i)主要有害心血管イベント(MACE)

および

(ii)心不全(HHF)または心血管死のための入院であった。

結果：4種類のSGLT2阻害薬の6つの試験が含まれ、合計51,743人の参加者が登録された。

ベースラインでのメトホルミン使用率はDAPA-HFで21%、DECLARE-TIMI 58で82%と幅があった。

SGLT2阻害薬は、メトホルミンの併用の有無にかかわらず、MACEのリスクを低下させた(HR 0.93、95%CI 0.87-1.00、HR 0.82、95%CI 0.71-0.86、それぞれ;P‐heterogeneity=0.14)。

また、SGLT2阻害薬の使用により、メトホルミンの使用にかかわらず、HHFまたは心血管死の減少が明確かつ個別に認められた(HR 0.79、95%CI 0.73-0.86およびHR 0.74、95%CI 0.63-0.87、それぞれ;P‐heterogeneity=0.48)、同様に主要な腎臓の転帰および全死因死亡減少認めた(すべてのP‐heterogeneity>0.40)。

結論

SGLT2阻害薬による治療では、メトホルミンの投与の有無にかかわらず、心血管、腎臓、死亡率の転帰が明らかに一貫して減少します。

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Effect of sodium‐glucose co‐transporter‐2 (SGLT2) inhibitors on major adverse cardiovascular events (MACE) and hospitalization for heart failure (HHF) or cardiovascular death by baseline metformin use.

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このデータは、早期のT2DM患者にSGLT2阻害薬を優先的に使用すべきかどうかという問題には直接対処していないため、専用の無作為化試験を必要とする。現在進行中の登録ベースの無作為化試験（SMARTEST、NCT03982381）では、初期のT2DM患者約4300人を対象に、マクロ・微小血管イベントの主要複合エンドポイントに対するダパグリフロジンとメトホルミンの効果を直接評価することを目的としており、いずれ追加のエビデンスが得られるかもしれない。

耳鳴：bimodal neuromodulation治療RCTにて効果判明

機器としては

https://www.neuromoddevices.com/company/technology

 

Bimodal neuromodulation combining sound and tongue stimulation reduces tinnitus symptoms in a large randomized clinical study

Brendan Conlon, et al.

Science Translational Medicine  07 Oct 2020: Vol. 12, Issue 564, eabb2830

https://stm.sciencemag.org/content/12/564/eabb2830

耳鳴りは脳内でコード化された幻の聴覚であり、人口の10～15％に影響を与え、煩わしい、または衰弱する可能性があります。現在のところ、この主要な健康状態に対して臨床的に推奨される薬物や装置による治療法はありません。

動物研究では、音と電気的体性感覚刺激の組み合わせが、耳鳴り治療のための脳内の広範な可塑性を駆動できることが明らかにされています。

ヒトにおけるこの bimodal neuromodulation approach を調査するために、我々は慢性的な自覚的耳鳴りを持つ成人326人を登録した無作為化二重盲検探索研究において、音を耳に、電気的刺激を舌に与える非侵襲的な装置を評価した。

参加者は、異なる刺激設定の3つの並行群に無作為に割り付けられました。

臨床的転帰は、12週間の治療期間と12ヵ月間の治療後の段階で評価された。

主要評価項目については、一般的に使用されている2つの結果指標、Tinnitus Handicap Inventory（Cohen's d effect size：両群間で-0.87～-0.92；P < 0.001）およびTinnitus Functional Index（-0.77～-0.87；P < 0.001）に基づいて、治療終了時に参加者は耳鳴り症状の重症度の統計的に有意な減少を達成した。

治療的改善は、これまで大規模コホートの耳鳴り介入では実証されていなかった特定の bimodal neuromodulation 設定で治療後12ヵ月間継続した。

また、この治療は高いコンプライアンスと満足度を達成し、治療に関連した重篤な有害事象は認められなかった。

これらの前向きな治療および長期的な結果は、 bimodal neuromodulation approach を耳鳴りに対する臨床的に推奨される装置治療として確立するための更なる臨床試験の動機付けとなった。

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とっとと日本で治験進めて臨床の場で使えるようにしてくれ

SPRINT post-hoc解析:起立性高血圧群では強化治療の意義はない？

Orthostatic Hypertension :起立性高血圧

聞いたことがなかった

「起立性高血圧」が無い場合は強化治療が有効で、ある場合は「強化治療vs集中治療」においてアウトカムに有意差が無い。

「起立性高血圧」においては強化治療の意義が問われる・・・post-hoc解析なので前向き研究が必須ではあるが...

Orthostatic Hypertension and Intensive Blood Pressure Control; Post-Hoc Analyses of SPRINT

Mahboob Rahman, et al.

Originally published9 Nov 2020

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15887Hypertension. ;0

起立性高血圧患者における起立性高血圧と心血管アウトカムとの関連、および集中的な血圧（BP）コントロールが心血管アウトカムに及ぼす影響を評価した。 

SPRINT（Systolic Blood Pressure Intervention Trial）データのpost-hoc解析が行われた；起立性高血圧とは、起立時に収縮期血圧が20mmHg以上上昇するか、または拡張期血圧が10mmHg以上上昇することと定義された。 

9329人の参加者のうち、1986人（21.2％）がベースライン時に起立性高血圧であった。 

intensive治療群では、起立性高血圧症の参加者は、起立性高血圧症のない参加者に比べて複合心血管系アウトカムを発症するリスクが高かった（ハザード比、1.44［95％CI、1.1-1.87］、P=0.007）。 

standard治療群内では、起立性高血圧症のある参加者とない参加者で心血管アウトカムに有意差はなかった。 

起立性高血圧の参加者では、複合心血管系転帰のリスクについて、intensive治療群とstandard治療群の間に統計学的に有意な差はなかった（ハザード比、1.07［95％CI、0.78～1.47］、P=0.68）。 

ベースライン時に起立性高血圧がない参加者内では、intensive治療群は複合心血管系転帰のリスクが低かった（ハザード比、0.67［95％CI、0.56-0.79］、P＜0.0001）。 

起立性高血圧症は、intensive治療群では心血管アウトカムのリスクが高く、standard治療群では高くなかった；起立性高血圧症患者におけるBPのintensive治療は、standard治療と比較して心血管アウトカムのリスクを低下させなかった。これらのポストホック解析は仮説を生み出すものであり、今後の研究で確認する必要がある。

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Practitioner-Based Nationwide JAMP Study：夜間血圧パターンによる心血管予後

極端なdipper(夜間-日中収縮期血圧比 0.8未満)、dipper(10%〜20%未満)、non-dipper(0%〜10％未満)、riser(any increase)に分けた検討

大規模前向きABPM研究(同一デバイス・モニタリングプロトコールを施設異なっても使用）で、夜間血圧高値で夜間血圧:BPのriser patternであれば有意にCVD及び心不全高リスクと関連し、riser patternとHFリスクは夜間の血圧と独立した相関性を有する。

昼のSBPは（心不全に対しては異なり）ASCVD; fatal and nonfatal stroke, fatal and nonfatal coronary artery disease [CAD])にとって有意なリスク要素である。一方、片方の極端な状態(i.e. riser)では心不全の相対リスク最大

Nighttime Blood Pressure Phenotype and Cardiovascular Prognosis

Practitioner-Based Nationwide JAMP Study

Kazuomi Kario, et al.

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049730Circulation. 2020;142:1810–1820

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049730

背景: 

外来および在宅血圧（BP）モニタリングパラメータは、オフィスでのBPモニタリングパラメータよりも心血管イベントの予測因子として優れているが、 robust data が不足しており、心不全（HF）リスクに関する情報も少ない。JAMP試験（Japan Ambulatory Blood Pressure Monitoring Prospective）では、すべての試験施設で同じ外来血圧モニタリング装置、測定スケジュール、日記ベースのデータ処理方法を用いて、夜間高血圧および夜間の血圧降下パターンの両方と、高血圧患者におけるHFを含む心血管イベントの発生との関連性を明らかにした。

方法

この開業医を対象とした全国の多施設共同プロスペクティブ観察研究には、少なくとも1つの心血管系危険因子を有し、そのほとんどが高血圧であり、ベースライン時に症状のある心血管系疾患がない患者が含まれていた。すべての患者はベースライン時に24時間の外来BPモニタリングを受けた。患者は毎年追跡調査を行い、主要エンドポイントである心血管系イベント（動脈硬化性心血管系疾患およびHF）の発生状況を確認した。

結果

合計6,359例（年齢68.6±11.7歳、男性48％）が最終解析に含まれた。4.5±2.4年の平均±SDの追跡期間中に心血管イベントは306件（脳卒中119件、冠動脈疾患99件、HF88件）であった。夜間収縮期血圧は、動脈硬化性心血管病およびHFのリスクと有意に関連していた（20mmHg上昇あたりの人口統計学的および臨床的危険因子で調整したハザード比。1.18［95％CI、1.02～1.37］、P＝0.029、1.25［95％CI、1.00～1.55］、P＝0.048）。概日リズムの乱れ（ライザーパターン、昼間のBPよりも夜間のBPが高い）は、正常な概日リズムと比較して、全心血管疾患リスクの上昇（1.48［95％CI、1.05～2.08］；P＝0.024）、特にHF（2.45［95％CI、1.34～4.48］；P＝0.004）と有意に関連していた。

 

結論

夜間のBP値とライザーパターンは、心血管イベントの総発生率、特にHFと独立して関連していた。これらの所見は、夜間収縮期血圧を標的とした降圧戦略の重要性を示唆している。

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Registration:

URL: https://www.umin.ac.jp/ctr/; Unique identifier: UMIN000020377.

Covid-19ワクチンとマイナス70度の壁

mRNAワクチンに関しては色々情報があるようだが

https://news.yahoo.co.jp/byline/katasekei/20200224-00164375/

ワクチン接種が現実味を帯びるとリアルな問題点が浮上

News

Covid-19: Vaccine candidate may be more than 90% effective, interim results indicate

BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4347 (Published 09 November 2020)

Cite this as: BMJ 2020;371:m4347

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4347.short

A vaccine candidate developed by Pfizer and BioNTech may be more than 90% effective in preventing covid-19 in participants without prior infection, the first interim analysis of the phase III trial shows.

The research team evaluated the results after 94 cases of covid-19 had been confirmed. The study began in July and has so far enrolled nearly 44 000 participants, just under 39 000 of whom have received a second dose of the mRNA vaccine candidate (as of 8 November).

The team’s announcement said, “The case split between vaccinated individuals and those who received the placebo indicates a vaccine efficacy rate above 90%, at seven days after the second dose. This means that protection is achieved 28 days after the initiation of the vaccination, which consists of a two-dose schedule.” However, the results, which are the first from any phase III trial of a covid-19 vaccine, have been shared only by press release and have not yet been published or peer reviewed.

The clinical trial will continue through to final analysis at 164 confirmed cases, so as to collect further data and assess other endpoints such as efficacy based on cases occurring 14 days after the second dose.

最後の一文が非常に気になる！

He said that logistical problems with the vaccine would need to be tackled, as it has been reported that it requires storage at −70°C. “That is not necessarily routinely available in most health centres even in the UK, let alone globally.”

すでに新聞記事になっていた

ワクチン大量接種を阻むマイナス70度の壁　「残っていない」集団接種のノウハウ

https://mainichi.jp/articles/20201102/k00/00m/040/274000c

COPD:targeted lung denervation (TLD)重症急性増悪減少効果

標的肺内脱神経術とでもいうべき？

https://www.nuvaira.com/home-en/

Airflow1からAirflow2　いま治験はAirflow3へ移っているようだ

https://www.airflowtrial.com/about-copd

LAMA/LABA/ICS使用にて不応性の場合考慮される治療になりそう

Two-Year Outcomes for the Double-Blind, Randomized, Sham-Controlled Study of Targeted Lung Denervation in Patients with Moderate to Severe COPD: AIRFLOW-2

Valipour A, et al.

 International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 5 November 2020 Volume 2020:15 Pages 2807—2816

DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S267409

https://www.dovepress.com/two-year-outcomes-for-the-double-blind-randomized-sham-controlled-stud-peer-reviewed-article-COPD

目的：COPDの増悪は、最適な治療法を用いているにもかかわらず、臨床転帰の悪化と医療費の増加と関連している。コリン作動性亢進の臨床的影響を軽減し、COPD増悪への影響を軽減するために、肺の副交感神経肺神経の神経を遮断する新しい気管支鏡治療法であるtargeted lung denervation (TLD), which disrupts parasympathetic pulmonary innervation of the lungが開発されている。AIRFLOW-2試験では、中等度から重度の症候性COPD患者を対象に、無作為化から2年後にTLDを最適薬物療法に添加した場合の安全性と有効性の持続性を、偽気管支鏡検査および最適薬物療法のみの場合と比較して評価した。

患者と方法　COPD患者（FEV1 30～60％予測、CAT≧10またはmMRC≧2）を対象としたTLDは、新規の肺除神経システム（Nuvaira社、米国）を使用した1:1無作為化偽対照二重盲検多施設試験（AIRFLOW-2）で実施された。被験者は12.5ヵ月後の追跡調査で対照被験者にTLDを受ける機会が与えられるまで盲検のままであった。COPDの中等度および重度および重度の増悪に関する時間から初発症までの解析を行った。

(一部詳細)スクリーニング時にはすべての患者の吸入器の使用状況が記録された。長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）を7日間、長時間作用型β拮抗薬（LABA）と短時間作用型ムスカリン拮抗薬（SAMA）と短時間作用型β拮抗薬（SABA）を12時間のウォッシュアウト期間を採用した。ウォッシュアウト後、すべての被験者は、１日あたり１８μｇの吸入チオトロピウムを投与され、医師の裁量で、ランイン手順試験の７〜２１日前まで、吸入コルチコステロイドを含む先行吸入剤を継続することができた。試験前の手順試験の日に、被験者は、1日のチオトロピウム投与前（24時間）と、チオトロピウム投与後に、トラフおよびピークの両方の測定、すなわち、ランイントラフおよびランインピークについて評価された。すべての被験者には、試験のフォローアップ期間中、LAMAとその他の維持薬を継続するように勧められた。 (/一部詳細)

結果　82例（FEV1予測値41.6±7.4％、男性50.0％、年齢63.7±6.8歳、呼吸器入院歴24％）が無作為に割り付けられた。TLD投与2年後の重症COPD増悪までの期間はTLD群で有意に長く（p=0.04、HR=0.38），中等度および重症COPD増悪までの期間は同様に減少する傾向にあった（p=0.18、HR=0.71）．また，肺機能やSGRQ-Cには，無作為化2年後の投与群間で有意な変化は認められなかった。

 

結論　無作為化試験において、TLDは2年間にわたって重度のAECOPDのリスクを有意に低下させるという持続的な効果を示した。さらに、肺機能とQOLはTLD後も安定していた。

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Clinical Trial Registration: NCT02058459.

Keywords: COPD exacerbation, targeted lung denervation, bronchoscopy, COPD

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https://www.nuvaira.com/home-en/

腹部大動脈瘤のマーカー:血清Gal-1 (galectin-1)

血清Gal-1 (galectin-1) とAAAの関連

臨床的蓄積が必要だろうが、有望に思える

参照：https://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/GAL1.html

Gal-1 (Galectin-1) Upregulation Contributes to Abdominal Aortic Aneurysm Progression by Enhancing Vascular Inflammation

Ming-Tsai Chiang, et al.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315398Arteriosclerosis, 

Thrombosis, and Vascular Biology.

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.120.315398

目的

腹部大動脈瘤（AAA）は、高齢者の突然の大動脈破裂や死亡率の高い血管変性疾患である。しかし、この疾患の予後や治療法はまだ確立されてない。Gal-1 (galectin-1)はβ-ガラクトシド結合レクチンであり、血管内で発現し、血管の恒常性維持に関与している。本研究では、Gal-1がAAAの進行にどのように関与しているかを調べることを目的としている。

アプローチと結果

AAA発症のAng II-infused apoE-欠損マウスにおいて循環血中・大動脈組織中でGal-1は有意に増加。Gal-1欠損はAAAの発症及び重症で減少し、大動脈MMPs及び炎症促進サイトカイン発現低下を示した

培養血管平滑筋及び外膜線維芽細胞においてTNFαはGal-1発現を促進した。Gal-1欠損はTNFα-induce MMP9発現を線維芽細胞では促進するも、血管平滑筋では促進せず。

 Cysteinyl-labeling assay では大動脈Gal-1はin vivoのoxidation感受性促進が示された。 Recombinant oxidized Gal-1はマクロファージ内、血管平滑筋内、線維芽細胞内でMMP9と炎症性サイトカインを様々な程度誘導。

臨床的には、血清MMP9レベルはAAAと冠動脈疾患の両方の患者で対照群と比較して有意に高かったが、血清Gal-1レベルは対照群と比較してAAA患者では高かったが冠動脈疾患ではなかった。

結論

Gal-1は実験モデルにおいてマトリックス分解活性と炎症反応を増強することで、高い誘導性を示し、AAAに寄与している。Gal-1とAAAの病理学的な関連性は、ヒト患者においても観察されている。これらの知見は、Gal-1がAAAの疾患バイオマーカーおよび治療ターゲットとしての可能性を支持するものである。

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マクロファージの中膜および外膜への蓄積はAAA組織で顕著である。MCP-1（monocyte chemoat-tractant protein-1）とIL-6（interleukin）が、マクロファージのリクルートと血管炎症を促進する重要な炎症メディエーターであることが明らかになってきている。 -マクロファージと外因性線維芽細胞との相互作用による外因性IL-6/MCP-1増幅ループは、Ang II（アンジオテンシンII）注入を受けたアポEノックアウト（apoE-/-）マウスにおいて、血管炎症と大動脈解離を促進することが示されている。同様に、ヒト患者や実験動物のAAA組織では、主要な炎症性サイトカインであるTNFα（腫瘍壊死因子α）の発現が増加し、マクロファージとコロケーションしていることが明らかになっている11,12。ガレクチンはβ-ガラクトシド結合性レクチンの一族であり、様々な細胞や組織において幅広い生物学的活性を有している13 。 Gal-1 (galectin-1) は、単一の炭水化物認識ドメインを持つプロトタイプのガレクチンで、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができます15。Gal-1（ガレクチン-1）は、単一の糖質認識ドメインを持つガレクチンの原型であり、モノマーの疎水性相互作用により二量体を形成することができる15。それにもかかわらず、酸化Gal-1（oxGal-1）はin vitroでマクロファージの活性化と軸索再生を促進する新たな活性を獲得することが研究で示されています

Gal-1は血管細胞で発現し、細胞外マトリックスの構成要素と考えられてきました。 

グループの最近の研究では、Gal-1 欠損はマウスの血管損傷後の内膜肥大を増大させ、細胞-マトリックス相互作用を減少させ、その結果、局所接着ターンオーバーと VSMC の運動性を増大させることが明らかになった。 現在の研究では、Ang II 投与された apoE-/-マウスで AAA を発症した場合、循環および大動脈組織における Gal-1 のレベルが上昇していることを示した。

 Gal-1 欠損はこの疾患モデルにおいて疾患の重症度を緩和することを示した。 さらに、Gal-1の有害な作用を媒介する基礎的なメカニズムを明らかにし、特に血管炎やエラスチン断片化の活性化にoxGal-1が関与している可能性に注目 また、血清Gal-1の高値とAAAとの病理学的な関連性を示す臨床試験を実施し、バイオマーカーやAAAの治療ターゲットとしてのGal-1の可能性を示した。

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