パーキンソン病治療：Tozadenant（アデノシン２α受容体拮抗剤） off-time減少効果

American Academy of Neurology's annual meetingでの２題
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AAN/37935

アデノシン2α受容体拮抗剤 tozadenantは、ジスキネジアを併発せず、off-timeを減少する

Olanow C, et al "A phase 2, placebo-controlled, randomized, double-blind trial of tozadenant (SYN-115) in patients with Parkinson's disease with wearing-off fluctuations on levodopa" AAN 2013; Abstract 005.

 ドパミン作動性刺激薬剤にて投与間隔の間に症状コントロール不全状態となる、off timeは比較的作用時間が未時間薬剤による投与量やその回数により生じるもので、利益的効果もwear offさせることとなる。

(追加注記．　Wearing off:ＬDopa奏功時間短縮、服薬後数時間経過すると効果ゲンジャクする現象、No-on/Delayed on:Lドーパでも効果発現見られない現象、 On-off: Lドーパの服薬時間と関係なく良くなったり(on)悪くなったり(off)する

http://www.neurology-jp.org/guidelinem/parkinson.html)

Tozadenant は経口選択的アデノシン２α受容体拮抗剤であり、線条体に濃縮し、ドパミン受容体のリガンド反応性を調整する薬剤。受容体遮断で、内在性ドパミンからのドパミン作動活動性をboostし、metabotropic グルタミン酸作動性受容体の活動性阻害するものと考えられている。pIIで、420名の患者に対し、プラセボと１−４種類の投与量12週間Ldopa追加投与にて、修正ITT解析にて、二つの中間量(120 mg×２：1.1時間、180mg ×２：１．２時間、いずれもp ＝　0.004）で、プラシーボ比較のベースラインからの平均off timeの減少効果を有意に認めた。60ｍｇ、240ｍｇ×２では有意差認めず


ジスキネジアにより妨げられた "On time" (症状良好コントロール到達)指数化では、ベースラインとの差は認めない
Tozadenantの中間投与量は、Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) part IIIスコア値の改善と相関し、全投与量はpart Iスコア改善をもたらした。

副作用（治療直結とは必ずしも言えない）ものとしては、ジスキネジア、吐気、dizziness、便秘、パーキンソン病症状悪化、不眠、転倒

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ノルエピネフリン・プロドラッグである、droxidopa(Northera)は、lightheadedness、dizzinessの短期改善、起立性低血圧改善を一過性に示したという報告。

Isaacson S, et al "Droxidopa treatment impact on orthostatic symptoms and standing systolic blood pressure in patients with Parkinson's disease (PD) and symptomatic neurogenic orthostatic hypotension (NOH)" AAN 2013; Abstract 010.

神経原性起立性低血圧への薬剤として開発、ノルエピネフリン欠如によるメカニズムへの作用。

197名（225名登録から）をランダム化、プラシーボ、100−600mg×３回、8週間投与

第1週では、lightheadedness、dizzinessの平均スコア改善(p = 0.008)
ところが第8週では、その差は減弱し、傾向のみ(p  = 0.077)

平均収縮期血圧も同様な傾向で、第1週では+6.8 mmHg(P=0.014)だが、8週では+2.2 mmHg P=0.414
転倒率はdroxidopmaで著明に減少(平均 0.38/w vs 1.73/w）統計学的有意差に至らず

頭痛、dizziness、高血圧、吐気、疲労感が治療と関連