DYRK1B：冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病関連家系から原因遺伝子変異発見

臨床的定義が曖昧なメタボリックシンドロームといっていいのか分からないけど、冠動脈疾患若年発症・内臓肥満・高血圧・2型糖尿病に関わる遺伝子変異発見

筆者等は、今までも心血管リスクを個別に高める原因遺伝子発見はあったが、メタボリックシンドロームのような心血管疾患リスクのクラスターに関わる感受性遺伝子の発見は初めてだと主張している。


A Form of the Metabolic Syndrome Associated with Mutations in DYRK1B
Ali R. Keramati, et. al.
N Engl J Med 2014; 370:1909-1919May 15, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1301824

冠動脈疾患若年発症・中心性肥満・高血圧・糖尿病遺伝性3家系

linkage analysisとwhole-exome sequencingにて、病因遺伝子解析

kinase-like domainに存在するDYRK1B  の比較的多い領域であるposition 102のcysteine→arginineへの置換変異


関連家族メンバー全員に、遺伝子変異は、臨床的症候群 に、共分離（２つの遺伝子・マーカーが同時に遺伝、分離し配偶子に振り分けられ）、変異関連しない家族、無関連対照では認めない。

疾患遺伝子の機能特性は、DYRK1B によるエンコードされた非変異蛋白 は、 SHH (sonic hedgehog) とd Wnt signaling pathwayを抑制し、adipogenesisを促進する。


さらに、DYRK1Bは、 糖新生の鍵である、 glucose-6-phosphatase発現を促進する。

R102C allele  は、これらの作用を促進するgain-of-function activityを有する。


2つめの変異（histidine 90の　proline置換）は、民族的に異なる、同様な臨床症候群の共分離を示した。