肝腎症候群:病態生理・診断・管理

肝腎症候群は腎循環機能変化に基づく場合が特に早期の場合多くは可逆性、故に、早期に当該症例を検出し正しい管理へ導く必要がある・・・ということで良いのかな？

Hepatorenal syndrome: pathophysiology, diagnosis, and management

BMJ 2020; 370 

doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2687 (Published 14 September 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m2687

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2687

肝硬変患者における腎機能障害の極端な症状である肝腎症候群（HRS）は、腎血流と糸球体濾過率の低下を特徴とする。

腎機能は低下しているが、血尿、蛋白尿、腎臓超音波検査の異常などの内在性腎疾患の証拠がない場合に肝腎症候群と診断される。

急性腎障害（AKI）の他の原因とは異なり、肝硬変症候群は腎循環の機能的変化に起因しており、肝移植または血管収縮薬により可逆性になる可能性がある。

腎損傷の急性度および進行度に応じて、2つの形態の肝硬変症候群が認められる。

前者は急性の腎機能障害であるHRS-AKIであり、後者はより慢性的な腎機能障害であるHRS-CKD（慢性腎臓病）である。

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肝不全症候群の定義も、過去20年間にRIFLE、AKIN、KDIGOガイドラインで提案された変更に合わせて進化してきた。

1990年にInternational Club of Ascites（ICA）は、肝硬変における急性腎不全を、血清クレアチニンがベースラインから最終濃度1.5mg/dL以上まで50％以上上昇したものと定義した。

肝腎症候群はさらに、初期血清クレアチニンが2.5mg/dL以上に倍増するか、または初期24時間クレアチニンクリアランスが2週間以内に50％低下して20mL/min以下になることで腎機能が急速に低下するタイプ1と、腎不全の進行がタイプIの基準を満たさないタイプ2に分類。

最近の研究では、肝硬変患者における血清クレアチニンの絶対値がベースラインから0.3mg/dL以上または50％以上上昇したことに基づいてAKIと診断することで、入院期間の延長、多臓器不全、集中治療室への入院、院内死亡率、90日死亡率のリスクが高まる患者を早期に特定できることが示されている。このため、ICAは2015年に改訂された一連のコンセンサス勧告を発表し、新しいAKIの定義と分類に修正を加えた。ICAでは、肝硬変患者ではナトリウムと水分の貯留が強いため、ベースライン時の尿量が低下することが予想されることから、AKIの定義を変更する際に尿量を削除した。しかし、最近の研究では、集中治療室で6時間以上尿量が0.5 mL/kg以下に低下した患者は、AKIのクレアチニン基準のみを満たした患者に比べて死亡率が高いことが示された。

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Stages of acute kidney injury according to the International Club of Ascites19

Stage 1

Increase in serum creatinine ≥0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) or increase in serum creatinine ≥1.5-fold to twofold from baseline

Stage 1a

Creatinine <1.5 mg/dL

Stage 1b

Creatinine ≥1.5 mg/dL

Stage 2

Increase in serum creatinine at least twofold to threefold from baseline

Stage 3

Increase in serum creatinine at least threefold from baseline or serum creatinine ≥4.0 mg/dL (353.6 µmol/L) with an acute increase ≥0.3 mg/dL (26.5 µmol/L) or initiation of renal replacement therapy

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 病態生理

 動物モデルでは、四塩化炭素やチオアセトアミドのように直接的な腎毒性を伴わずに重篤な肝障害を誘発することができないことが課題となっている。それにもかかわらず、臨床的および病理組織学的観察では、AKI-HRSの特徴として、補償されていない高動性循環が指摘されている。AKI-HRSの発症には、全身性炎症、肝硬変性心筋症、および副腎機能不全も関与している。

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予防：低ナトリウム血症、血中高レニン値、肝臓のサイズ、重度腹水対策

管理

診断基準が更新され、最低血清クレアチニン濃度が削除されたことで、AKI-HRSの早期診断と治療が可能になり、クレアチニンが2倍の2.5g/dLに達するのを待つのではなく、薬物治療は unsuccessful fluid challenge直後に開始することができるようになった。

血管収縮薬への反応は治療開始時の血清クレアチニン濃度に依存するため、これはより高い逆転率とより良い転帰につながる可能性が高いと考えられる。

だが、AKIステージ1A（血清クレアチニン＜1.5 g/dL）はほとんどの場合、hypovolemiaによる二次性であり、このステージでは90％以上の患者で改善されると予想されるが、AKIステージ1B（血清クレアチニン≧1.5 g/dL）では半数消失にとどまる

ほとんどの国では、旧定義に基づき肝硬変症候群1型に対して血管収縮剤の使用が適応とされており、クレアチニンが2.5mg/dL未満の患者への血管収縮剤の使用は適応外とされている。

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血管収縮剤

肝硬変患者における隔膜血管収縮は、特にアルブミンの静脈内投与と組み合わせた場合、門脈圧の低下とEABVおよび腎血流量の増加をもたらす。腎血流はMAPの変化と直接相関しており、腹水による腹腔内圧の影響を受けている。血管収縮剤の使用によって促進されるMAPの有意な増加は、肝硬変症候群の逆転の可能性の高さと関連しています。

ガイドライン