オノアクト：敗血症関連頻拍性不整脈治療非盲検多施設RCT

オノアクト

https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00065350

ランジオロールは敗血症に関連した頻脈性不整脈患者の心拍数制御に有益な効果があることが示唆され　日本人の敗血症関連頻脈性不整脈患者を対象に、ランジオロールの心拍数、死亡率、安全性に対する効果を検討するために、前向き、多施設、非盲検、無作為化比較試験を実施。 

敗血症患者の予後不良と関連する洞性頻拍や心房細動などの敗血症関連の頻脈性不整脈の治療に対するランジオロールの有効性と安全性を検討した初めての無作為化比較試験

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超短時間作用型β遮断薬であるランジオロールが，敗血症に関連した頻脈性不整脈を経験した患者に対して，安全かつ有効な治療選択肢となるかどうかを，日本の54病院を対象とした多施設共同，非盲検，無作為化比較試験で検討した。対象は，敗血症診療ガイドラインに沿って，敗血症のICUに入院し，通常の治療で管理されていたが，その後頻脈性不整脈を発症した患者であった。その結果、敗血症に関連した頻脈性不整脈患者にランジオロールを投与したところ、24時間心拍数60～94回/分を有意に多くの患者で達成し、新規発症の不整脈の発生率を有意に減少させることができた。ランジオロールの忍容性は良好であったが，敗血症および敗血症性ショック患者では低血圧の危険性があるため，血圧および心拍数の適切なモニタリングのもとで使用することが推奨された。

Efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting β1-selective antagonist, for treatment of sepsis-related tachyarrhythmia (J-Land 3S): a multicentre, open-label, randomised controlled trial

Prof Yasuyuki Kakihana,  ,et al.

 The Lancet Respiratory Medicine, VOLUME 8, ISSUE 9, P863-872, SEPTEMBER 01

DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30037-0

背景

頻脈および心房細動は、敗血症または敗血症性ショックの治療を受けている患者で頻繁に起こり、予後が悪い。頻脈性不整脈に対する治療は，このような状況では効果がないか，あるいは禁忌とされることが多い。我々は，超短時間作用型β遮断薬であるランジオロールの敗血症関連の頻脈性不整脈に対する有効性と安全性を検討することを目的とした。

試験方法

我々は、日本の54の病院で多施設共同、非盲検、無作為化比較試験を実施した。集中治療室に入院した患者で、敗血症の管理に関する臨床ガイドラインに基づいて従来の敗血症治療を受け、その後頻脈性不整脈を発症した患者が登録された。主な包含基準は、20歳以上、第3次国際コンセンサス基準に基づく敗血症の診断、平均動脈圧65mmHg以上を1時間以上維持するために必要なカテコラミン投与、心房細動、心房粗動、洞性頻拍と診断され、カテコラミン投与量の変更なしに心拍数100拍/分（bpm）以上を10分以上維持したこととした。無作為化前24時間以内、および集中治療室入室後72時間以内にこれらの症状や徴候が発現した患者のみを対象に、従来の敗血症治療単独群（対照群）、または従来の敗血症治療にランジオロールを併用する群（ランジオロール群）にプロスペクティブに非盲検的に割り付けた。ランジオロール塩酸塩は、無作為化後2時間以内に1μg/kg/分の初期用量で静脈内投与された。両群の患者には、呼吸・体液蘇生、抗菌薬、カテコールアミンなどの通常治療（日本版セプシス・セプティックショック管理ガイドライン2016）を行った。治療担当医は無作為化の前に患者の血行動態を安定させることが求められた。無作為化は中央無作為化システムを用い、施設別、無作為化時の心拍数（100～120bpm以上または120bpm以上）、年齢（70歳未満または70歳以上）による最小化法による動的割り付けを行った。主要転帰は、無作為化後24時間後の心拍数が60～94bpmの患者の割合とした。無作為化後24時間後の心拍数データのない患者は非反応者とした。一次転帰はアサインされた解析セットを用いて解析し、安全性は投与された治療法に応じた安全性解析セットを用いて解析した。本試験は日本医薬品情報センター臨床試験情報データベース（JapicCTI-173767）に登録された。

結果

2018年1月16日～2019年4月22日の間に、151人の患者を無作為に割り付け、ランジオロール群に76人、対照群に75人を割り付けた。 

ランジオロール群では、無作為割り付け後24時間後の心拍数が60～94bpmであった患者の割合が対照群よりも有意に多く（55％［75例中41例］対33％［75例中25例］）、群間差は23～1％（95％CI 7-1-37-5、p=0～0031）であった。 

有害事象はランジオロール群77例中49例（64％）、対照群74例中44例（59％）に認められ、重篤な有害事象（死亡に至る有害事象を含む）はランジオロール群77例中9例（12％）、対照群74例中8例（11％）に認められた。 

ランジオロールに関連する重篤な有害事象は77例中5例（6%）に発現し、血圧低下は3例（4%）に、心停止、心拍数低下、駆出率低下は各1例（1%）に発現した。

解釈

ランジオロールは、敗血症に関連した頻脈性不整脈患者において、24時間後の心拍数が60～94bpmに達した患者が有意に多く、新規発症の不整脈の発生率を有意に減少させた。ランジオロールは忍容性も良好であったが、敗血症および敗血症性ショック患者では低血圧のリスクがあるため、血圧と心拍数を適切にモニタリングした上で使用すべきである。

資金提供

小野薬品株式会社

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プライマリアウトカムが心拍数減少成功患者比率なのに、これが"洞性頻拍や心房細動などの敗血症関連の頻脈性不整脈の治療に対するランジオロールの有効性"を示すことになるのだろうか？　・・・私には理解できない

 血圧は、96時間の治療期間中、両群間で明らかな差はなく、両群とも安定していた（図2B；付録2 p 12）。ランジオロールの心臓弛緩効果から予想されるように、無作為化後168時間の新規発症不整脈の発生率はランジオロール群で低かった（9％［75人中7人］対25％［75人中19人］；p=0-015；図3A；表2）、ハザード比［HR］は0-357（95％CI 0-150-0-849；表2）であった。

最も頻度の高かった不整脈のタイプは心房細動であった（5％［75人中4人］対15％［75人中11人］；付録2 p14）。

28日死亡率は群間で有意差はなかった（12％［75人中9人］ vs 20％［75人中15人］；p=0-22；表2）、HRは0-599（0-262-1-370；図3B；表2；付録2 p15）。 新規発症の不整脈と死亡例のほとんどは観察期間中に発生した（図3）。

無呼吸日数、無ICU日数、無入院日数は両群でほぼ同程度であった（表2）。 年齢とプレランダム化心拍数で層別化したこれらの項目の事後分析でも同様の結果が得られた（付録2 p16）。

両群の患者を組み合わせた後、事前に指定された解析において、主要評価項目を満たしているか、または新規発症の不整脈を経験しているかで層別化した患者の死亡率も比較した。 28日死亡率は、主要アウトカムを満たした患者では低かった（9％［65人中6人］対24％［76人中18人］；リスク比0-39［95％CI 0-16-0-92］；表3）。 死亡率は、新規発症の不整脈患者で高かった（46％［24例中11例］対11％［117例中13例］；リスク比4-13［2-11-8-08］）。 両群のすべての患者を一緒に分析したときに得られたこれらの結果は、別々に分析した2群で得られた結果と一致していた。

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