喘息概日気道反応の鍵:REV-ERBα

喘息の概日気道反応の鍵

Circadian asthma airway responses are gated by REV-ERBα

Hannah J. Durrington, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902407; 

DOI: 10.1183/13993003.02407-2019

【序文】 概日時計は炎症を強力に制御しており、時計タンパク質REV-ERBαは炎症反応の抑制因子として重要な役割を果たしていることが知られている。喘息は、一日のリズムが強い気道の炎症性疾患である。気道過応答性(AHR)は喘息の主要な特徴であるが、これが時計制御下にあるかどうかは不明である。

【目的】 アレルギーが介在する AHR が時計タンパク質 REV-ERBαによってゲートされているかどうかを調べる。

【方法】アレルゲンチャレンジモデルの鼻腔内ハウスダストマイト(HDM)に明け方または夕暮れ時に曝露した後、マウスを用いてメタホリンに対する AHR を侵襲的に測定した。

【主要結果】 野生型(WT)マウスでは、精密切開した肺切片を用いて、in vivoとex vivoの両方で、1日の時間帯のAHR反応(夕暮れ時最大/活動相の開始)が著しく異なっていた。また、時計遺伝子Rev-erbαを欠損したマウスでは、AHRに対する時間帯影響は消失しており、喘息応答に対するこの影響は概日時計を介して媒介されている可能性が高いことが示唆された。また、ムスカリン受容体1(Crm　1)と3(Crm　3)がこの経路に関与している可能性が示唆された。

【結論】 喘息の中核的なプロセスを制御する新規の回路を同定した。

【臨床的意義】 これらの知見は、臨床試験や臨床現場(慢性療法)での薬剤投与のタイミングを考慮することの重要性を示唆している。

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概日リズムは分子的時計により形成され、virtualには全ての細胞で発現されている。脳視交叉の中心的時計は末梢組織の時計と、neural及びhumoralなmediaterでsynchroniseしている。

Schematic illustration of the molecular circadian clock. 

BMAL1: CLOCK heterodimer binds to E-box present on the promoter region of Per and Cry. 

Then PER together with CRY inhibit their own transcript. 

The second feedback loop involves the transactivation of the Rev-Erbα, Rev-Erbβ, and Rora genes by CLOCK/BMAL1. Then REV-ERBα, REV-ERBβ and RORA compete for binding to RRE elements in the Bmal1 promoter, driving a daily rhythm of Bmal1 transcription and the second feedback loop. 

These feedback loops generate a 24-hour rhythmic oscillation.

すなわち、細胞性の概日分子的clockは、以下からなり

• positive  arm —BMAL1:CLOCK  heterodimers —driving  transcription  of  2  inhibitory  arms —PER/CRY
• 2つめのフィードバックループ：REV-ERBα/REV-ERBβ, which  feedback  to  inhibit  BMAL1/CLOCK  heterodimer  transactivation  function 

さらに、概日時計は炎症を強く調整する

REV-ERBα playsa key role as a repressor of the inflammatory response

(Trends Immunol. 2011 Sep;32(9):402-11. )

clock protein REV-ERBα

https://en.wikipedia.org/wiki/Rev-ErbA_alpha

NR1D1(核受容体サブファミリー1、グループD、メンバー1)としても知られているRev-ErbAαは、ヒトにおいてNR1D1遺伝子によってコードされるタンパク質である。 [5]

Rev-erbαは、核受容体のRev-ErbAファミリーのメンバーであり、転写リプレッサーです。哺乳類において、Rev-erbαは肝臓、骨格筋、脂肪組織、および脳において高発現し、これらの組織の発達および概日調節に関与する。 [7][8]

Rev-erbα regulates gene transcription by directly binding to target response elements (RevREs), and comprises an A/T-rich flank followed by AGGTCA. Rev-erbα mediates repression by recruiting the corepressor N-CoR, which then activates the histone deacetylase (HDAC) 3. A number of target genes have been identified for Rev-erbα, including the lipoproteins ApoA1 and ApoCIII, hydratase dehydrogenase, the circadian factor BMAL, and the anti-fibrinolytic factor PAI-1.[11] Many of these genes are coordinately regulated by Rev-erbα and the RAR-related orphan receptor RORα, which share the same response elements but exert opposite effects on gene transcription. Crosstalk between Rev-erbα and RORα likely acts to fine-tune their target physiologic networks, such as circadian rhythms, metabolic homeostasis,[12] and inflammation.[13]

Rev-erbα mRNA is induced during adipogenesis and is highly expressed in adipose tissue.[14] One study reported that overexpression of Rev-erbα may enhance adipogenesis in cultured mouse adipocytes, but the mechanism of this effect remains to be elucidated.[15] More recently, a study showed that the deletion of Rev-erbα in mice alters glucose and lipid metabolism and leads to obesity.[16]

Rev-erbα expression is also regulated at the post-translational level: it is phosphorylated on the amino terminus by glycogen synthase kinase (GSK 3β), which contributes to its protein stability. It has been shown that lithium, which inhibits GSK3β, can de-stabilize Rev-erbα protein and affect its function in the circadian clock.[17] This may partly explain lithium’s therapeutic effect on circadian diseases such as bipolar disorder.