特に糖尿病領域では「AGEsは重要な心血管疾患など発症の重要なメディエータと考えられるが、AGEsやその受容体(RAGE)の役割に関しての臨床研究は不足し、相反する結果も伴う」というのが一般的
呼吸器はAGE受容体は肺内で発現多い臓器であり、その関連性が議論されている
ただ、以下の報告もそうだが、実際にAGEsを測定しているわけでは無く推定値にてその関連性を評価しているわけで隔靴掻痒の感が否めない
詰論として、AGEsの食事高摂取は、非海産物肉を除けば小児期臨床的inpactfulな喘鳴のリスク増加と関連するが、長軸的研究で小児期気道疾患と食事性GEsのインパクト研究がさらに必要
Increased advanced glycation end product and meat consumption is associated with childhood wheeze: analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey
2003年から2006年の国民健康・栄養調査から得た4388人の小児を調査し、調査デザイン調整多変量ロジスティック回帰を用いて、食事性高度糖化最終生成物(AGE)と食肉摂取頻度および呼吸器症状との関連を評価した。
AGEの高摂取は、喘鳴のオッズの増加(調整済みOR 1.18;95%CI 1.02~1.36)、喘鳴による睡眠障害(1.26;95%CI 1.05~1.51)および運動(1.34;95%CI 1.08~1.67)、および処方薬を必要とする喘鳴(1.35;95%CI 1.13~1.63)と有意に関連していた。
魚介類以外の肉類の摂取量の増加は、喘鳴の中断された睡眠(2.32;95%CI 1.11~4.82)および処方薬を必要とする喘鳴(2.23;95%CI 1.10~4.54)と関連していた。
食事由来advanced glycation end products (AGEs) は、パターン認識および危険信号の受容体である AGE 受容体(RAGE)のリガンドであり、肺で最も多く発現し、下流の Th-2 炎症の重要な推進力となっている(Paediatric Respiratory Reviews Volume 23, June 2017)
The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a pro-inflammatory pattern recognition receptor (PRR) that has been implicated in the pathogenesis of numerous inflammatory diseases. It was discovered in 1992 on endothelial cells and was named for its ability to bind advanced glycation endproducts and promote vascular inflammation in the vessels of patients with diabetes. Further studies revealed that RAGE is most highly expressed in lung tissue and spurred numerous explorations into RAGE’s role in the lung. These studies have found that RAGE is an important mediator in allergic airway inflammation (AAI) and asthma, pulmonary fibrosis, lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute lung injury, pneumonia, cystic fibrosis, and bronchopulmonary dysplasia. RAGE has not yet been targeted in the lungs of paediatric or adult clinical populations, but the development of new ways to inhibit RAGE is setting the stage for the emergence of novel therapeutic agents for patients suffering from these pulmonary conditions.
Figure 1: Schematic diagram of RAGE signaling pathways
A) RAGE structure is depicted showing its variable domain (V), two constant domains (C), and cytoplasmic tail.
B) RAGE ligands are depicted as orange diamonds, and include AGEs, HMGB1, S100/calgranulins, amyloid β, etc.
C) Upon ligand binding, intracellular signaling cascades are initiated (see section 1.4 for detailed description), which leads to D) transcriptional activation of NF-κB- and STAT-dependent gene transcription. RAGE-dependent activation of NF-κB induces a positive feedback loop by inducing RAGE and NF-kB gene transcription.
E) RAGE binds type I and IV collagen, resulting in cell adhesion and cell spreading.
F) RAGE binds Mac-1 integrins on leukocytes and RAGE-signaling induces ICAM1/VCAM1 expression, all of which promote leukocyte adhesion.
Figure 2. Summary of RAGE’s known and hypothetical roles in allergic airway inflammation
A) Allergens trigger release of RAGE ligands, which bind to and activate RAGE on type 1 alveolar (AT1) epithelial cells.
B) This signaling is suspected to trigger release of IL-33 from type 2 alveolar (AT2) epithelial cells (dotted line).
C) IL-33 can activate resident immune cells in the lung and is also released into the circulation to activate ILC2s in the bone marrow. Activated pulmonary Th2 cells and ILC2s produce large amounts of IL-5 and IL-13 to exacerbate allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness.
D) RAGE may potentially bind to and recruit ILC2s directly into the lung via interactions with integrins on ILC2s (not yet studied).
https://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/AyumiBookDetail.aspx?BC=924408
AGEs と receptor for advanced glycation endproducts(RAGE) Receptor for advanced glycation end products(RAGE)は,AGEsの受容体であるが,興味深いことにRAGEはマルチリガンドでもあり,アミロイドβペプチドも結合する(Sakurai et al., 2003).RAGEには幾つかのバリアントが存在し,大別して細胞膜貫通型と可溶型があり,さらにそれは,C領域とV領域から成る.細胞膜貫通型は,V領域の欠損しているN-terminallytruncated RAGE(N-RAGE),V 領 域 及 び C 領 域 から成る全長型RAGE(full length RAGE)が存在し,soluble RAGEには,V領域及びC領域から成るcleavedtype soluble RAGE(CL-RAGE) と内在性タイプのendogenous secretory RAGE(esRAGE),C領 域 の みのC-terminally truncated RAGE(C-RAGE)が存在する(Koyama, Yamamoto & Nishizawa, 2007).細胞膜貫通型RAGEはAGEsの結合により(あるいは,Aβが結合する),疾病のプロモーターになる可能性もあるが,一方soluble RAGEは,full length RAGEの結合を阻害するデコイ(擬似体)として作用することで,fulllength RAGEの有害な作用に対抗する.つまり,fulllength RAGEにAGEsが結合すると,複数のタンパクを介し細胞内から核内へ情報が伝えられるが,solubleRAGEはAGEsが結合しても,核内まで情報が伝わらない. Soluble RAGEは,もう一つのスプライシングであるesRAGEによって,あるいは,細胞膜結合型レセプターのタンパク分解性の切断によって産生される(Lee etal., 2015).Soluble RAGEの存在は,生体にとって有り難くない現象を抑制してくれる可能性があり,細胞膜貫通型RAGE介在による疾患の進行を妨げることが可能かも知れない. Advanced glycation end products(AGEs)は代謝過程の終末で生じる糖化した異種性の化合物であり,アミノカルボニル反
応(=メイラード反応)の後期段階の生成物として確認された.アミノカルボニル反応は,タンパクのようにアミノ基を持つ化合物と,還元糖のようにカルボニル基をもつ化合物が縮合反応し,複雑な過程をたどり褐色物質を生成する非酵素的反応である.この一連の反応は,食品中の成分間反応として広く知られている.従って,アミノカルボニル反応の生成物であるAGEsは,食品貯蔵期間中,また,調理過程において容易に生成される.... アミノカルボニル反応は,カルボニル基を持つ化合物(還元糖,脂質酸化物など)とアミノ基を持つ化合物(タンパク質,ペプチド,アミノ酸)の間の一連の複合体を生じる非酵素的反応で,主として初期,中期,後期反応に分けられる.初期反応は,カルボニル化合物とアミノ化合物が縮合してシッフ塩基を形成し,イミンの二重結合が転位しアマドリ化合物が生じる.中期反応は,アマドリ化合物からアミノ基がはずれ(脱離),脱水などによってα-ジカルボニル化合物が生じる.後期反応では,α-ジカルボニル化合物から生じたフルフラール類,フラノン類等に,アミノ化合物の付加及び重合等を経た結果,メラノイジン(褐色物質)が生成される.これら一連の過程は複雑で未だ全てが明らかではない.AGEsはこの過程のアマドリ化合物を経て生成される. AGEsには,様々な種類があり,現在数十種類が特定されている.食品の成分間または,生体内において,カルボニル基をもつ物質と,アミノ基をもつ物質であれば,理論上,膨大な組み合わせの種類が存在することになる.現在確認されている代表的な種類は,褐変と蛍光性,架橋性の基質であるpentosidine,非蛍光性,非架橋性の付加物を持つcarboxymethyllysine(CML)とpyrralineそして,非蛍光性,架橋性の生成物であるmethylglyoxal-lysine dimersなどが報告されている(Sharma et al., 2015). 近年の西洋食の場合,多くは,N-ε(6)- -carboxymethyllysine(CML)とpyrralineの形で,一日当たり1 ~ 10gまたはそれより多くのアミノカルボニル反応による産物を消費していると考えられており,そして,それは大きなポリマーで,最大約80%まで消化を逃れると推定されている(Liska et al., 2016).調理した食品中に含まれるAGEs成分の健康に対する功罪は,抗酸化,抗炎症効果,抗老化などが報告される一方で,ROSの生成,老化促進,糖尿病,アルツハイマー症をはじめ様々な疾病の進行に作用している報告が多く存在する.AGEsの一つであるmethylglyoxal(MG)は単独で細胞障害を引き起こし,さらに糖化することが知られている(Ahmed etal., 2005).AGEsの体内レベルや,重合体の構造などによって,リスクと恩恵は,簡単に線引きすることは難しい.これからの研究が待たれるところである.
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