慢性咳嗽：気道上皮感覚神経密度が増加する

慢性咳嗽患者における神経密度の増加という示唆に富む所見は、慢性咳嗽の病態生理に関する知識を加え、気道神経の変化が重要である可能性があることを示す証拠となった

気道上皮感覚神経密度が慢性咳嗽のヒトで増加し、 これらの構造変化は、神経経路の可塑性が咳過敏症症候群に寄与しているという概念を明確化し、有害な刺激と無害な刺激の両方が不適切に咳反射を誘発し、過剰で持続的な咳を引き起こし、一度活性化されると、感覚神経の入力は、上行・下行迷走神経経路と中枢神経過程が関与する複雑な神経細胞の咳反射に統合され、咳を誘発したり抑制したりする。

この反射のいずれかの部分に変化が生じると、咳嗽過敏症を引き起こす可能性がある。このシステムの不均一な可塑性の証拠として、吸入されたカプサイシンとプロスタグランジンD2に対する咳の反応は、慢性咳嗽や喘息などの異なる気道疾患を持つ個人間の反応と同様に、個人間で大きく異なる。したがって、治療として、ガバペンチン、オピオイド、P2X3アンタゴニスト(ゲーファピキサント（一般名、開発コード＝MK-7264）など)、ニューロキニン1受容体アンタゴニストなどの神経調節薬は臨床試験で咳を抑制しており、神経障害性プロセスが慢性咳嗽に中心的な役割を果たしていることをさらに示唆している

 

 

Airway Sensory Nerve Density Is Increased in Chronic Cough
Clare O. Shapiro , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 203, Issue 3
https://doi.org/10.1164/rccm.201912-2347OC       PubMed: 32809840
Received: December 08, 2019
Accepted: August 17, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201912-2347OC

 

 序文：

咳は迷走神経求心性感覚神経によって誘発され、気道上皮に神経伝達し、様々な化学的・機械的刺激に反応する。慢性の咳嗽患者は、吸入刺激に対する感受性の亢進を頻繁に報告し、これは cough hypersensitivity syndrome (咳嗽過敏症症候群)と呼ばれている(6)。  咳嗽過敏症は、神経反射経路の感作が持続的な咳嗽に寄与する神経障害性プロセスであるとの認識が高まっている。インターフェロンや腫瘍壊死因子などの炎症性メディエーターは、神経刺激性侵害受容体の発現を増加させ、サブスタンスPなどの感覚神経ペプチドを変化させることで神経を「感作」させる。そのため、ガバペンチンやプリンリン作動性P2X3アンタゴニストなどの神経調節薬が臨床試験で咳を抑制している。

慢性咳嗽において気道神経が構造的にリモデリングされるかどうかは不明である。歴史的に、気道神経の構造は、組織学的な組織切片の数十から数百にも及ぶ神経の複雑な三次元配列のため、研究が困難であった。 その結果、そのような神経の長さや神経分岐点の数などの機能を正確に個々のスライス内で測定することができませんでした。しかし、共焦点顕微鏡：confocal microscopy と光学クリアリング： tissue optical clearingにおける最近の進歩は、無傷の全マウント気道サンプルにおける神経構造の詳細な分析を可能にしました。 これらの技術は最近、気道上皮感覚神経密度が好酸球性喘息患者(21)で増加していることを実証し、気道神経構造可塑性の予期せぬ程度を強調し、構造リモデリングが疾患の症状に寄与する可能性が示唆されている。本研究では、慢性咳嗽時に気道感覚神経密度が増加するという仮説を検証した。 上皮および上皮下層内の神経全長および神経分岐点の数を定量した。神経サブスタンスPの発現も神経ペプチドを発現する感覚神経亜集団のマーカーとして評価し、気道組織内の好酸球性炎症をテストするために好酸球ペルオキシダーゼを測定した。

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 慢性咳嗽は、頻繁に咳をしたいという衝動と、吸入された刺激物に対する過敏性が高まることが特徴である。気道の感覚神経が咳の引き金となる。慢性咳嗽では感覚神経の密度が高くなり、それが過剰で持続的な咳嗽の一因になっているのではないかと考えた。

目的：慢性咳嗽の有無にかかわらず、気道神経の密度（軸索長）と複雑性（神経分岐、神経ペプチド発現）を測定

方法：気管支鏡下気道生検を行い、神経とsensory neuropeptide substance P の免疫標識を行った。好酸球と神経密度との関連性を示す以前の報告から、好酸球ペルオキシダーゼも定量した。共焦点顕微鏡を使用して上皮と上皮下層の三次元画像z-stackを生成し、これらのzスタックから、総神経長、神経分岐点の数、サブスタンスPの発現、および好酸球ペルオキシダーゼを各気道コンパートメント内で定量化した。

測定値と主な結果：慢性咳嗽では，上皮では神経長と分岐点数が健常気道と比較して有意に増加したが，上皮下では増加しなかった．サブスタンスPの発現量は慢性咳嗽と健常気道で差はなかった。神経の長さや枝分かれはいずれの群でも好酸球ペルオキシダーゼや年齢、性別などの人口統計学とは関連していなかった。

結論：慢性咳嗽では気道上皮の感覚神経密度が増加しており、感覚神経可塑性:sensory neuroplasticityが咳嗽過敏症に寄与していることが示唆された。

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