Covid-19：サイトカインストーム症候群 narrative review

Covid-19：なんでんかんでん”サイトカインストーム”と叫ぶ宗教に嵌まる方々への批判 | 内科開業医のお勉強日記 (kaigyoi.blogspot.com)

• Cytokine storm has no definition. ：“サイトカインストーム”には定義がない
• サイトカインストームという用語は、一般のARDSとは異なるCOVID-19 ARDSにおいて誤解を招く可能性がある

同じJAMA internal medicine誌なのだが、narrative review掲載させやがった

"spleen atrophy and lymph node atrophy"という他の"cytokine syndrome"に見られない特徴を説明しているくせに、上記２つの疑念に対応せずにレビューを掲載

治療としては糖質コルチコステロイド、blood purification therapy, Bio製剤(IL-1抑制、IL-6抑制、JAK抑制、chloroquineとhydoroxychloroqiune）について触れている

Cytokine storm syndrome in coronavirus disease 2019: A narrative review

Y.‐M. Gao, et al. 

JAMA Internal Meicine, First published: 22 July 2020

https://doi.org/10.1111/joim.13144

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13144?af=R

問題の定義関連について

Synonymous with cytokine release syndrome (CRS), cytokine storm syndrome (CSS) is a cytokine‐mediated systemic inflammatory response induced by a variety of initiating factors, resulting in a clinical presentation of unremitting high fever, lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, cytopaenia, hyperferritinaemia and central nervous system (CNS) abnormalities, and, if untreated, progression to multiple organ failure (MOF) is almost inevitable [1-6]. 

The hallmark of CSS is an unchecked feed‐forward activation and amplification of host immune, causing the massive release of a wide range of cytokines, such as interferon (IFN)‐γ, tumour necrosis factor (TNF), interleukin (IL)‐1, IL‐6 and IL‐18, which contributes to the formation of a cytokine storm [3, 6-8]. CSS was firstly reported in the early 1990s, as a systemic reaction when the anti‐T‐cell antibody muromonab‐CD3 (OKT3) was used for the immunosuppressive treatment of solid organ transplantation [9]. The triggers leading to CSS are heterogeneous and derive from infection [10, 11], malignant tumour [12], rheumatic disease [13, 14], iatrogenic injury [15] and the application of immunotherapeutic drugs [7, 16, 17], amongst which infection is the most common cause [1]. 

 

広範すぎる病態説明であり、definiteな症候群ではないことを再確認

COVID-19で考えられるCSSのメカニズム

COVID-19におけるサイトカインストームは、他の臨床現場におけるサイトカインストームとは異なる点があるかもしれない。驚くべきことに、COVID-19患者ではリンパ組織および臓器が破壊されていたことが剖検所見から明らかになった[54、55]が、これは敗血症およびCAR T細胞療法におけるCSSとは非常に異なっていた。脾臓萎縮およびリンパ節萎縮はCOVID-19患者で観察されるが [54, 55]、他のCSS関連疾患ではリンパ節腫脹および脾腫脹がより一般的である [4]。しかし、これらの違いの具体的な機序はまだ不明であり、さらに明らかにする必要がある。ここでは、COVID-19におけるCSSのエビデンスと、SARS-CoV-2によって誘発されたサイトカインストームの発症の可能性についてまとめた。

 

Possible mechanisms of cytokine storms in COVID‐19. SARS‐CoV‐2 transmitted by air droplets reaches the lungs. On the one hand, the S protein on the surface of the virus binds to the ACE2 receptor in alveolar epithelial cells, resulting in the down‐regulation of ACE2 expression and an increase of angiotensin level, which leads to increased pulmonary capillary permeability and pulmonary oedema. On the other hand, SARS‐CoV‐2 reaches the lungs again through blood circulation and interacts with ACE2 receptors on the surface of alveolar capillary endothelial cells, making the alveolar capillary endothelium the target of attack by the immune system, thus inducing a series of immune responses and aggravating lung injury. The imbalance of lymphocyte subsets characterized by the decrease of CD4+, CD8+ T cells, the increase of the number of proinflammatory Th17 cells and the increase of CD8+ cytotoxic particles, aggravated the disorder of host immune system. Inflammatory monocytes amplify cytokines production. In addition, many kinds of cytokines are released in patients with COVID‐19, which contribute to the formation of a cytokine storm. 

Abbreviations: ACE2: angiotensin‐converting enzyme 2 and NK cell: natural killer cell. 

CSSの臨床症状

CSS患者の臨床症状は、軽度のインフルエンザ様症状から、制御不能な全身炎症反応、播種性血管内凝固(DIC)、ショックおよびMOFを伴う重症のものまで様々である[4、6]。CSSの一般的な臨床的特徴は、持続的な発熱、脾腫、肝機能障害を伴う肝肥大、リンパ節腫脹、凝固障害、細胞無力症、中枢神経系の症状などであり、主に急性または亜急性(1~4週間)の経過をとることを特徴とする[5]。呼吸器症状もCSS患者では一般的であり、軽症例では咳と息切れが特徴であるが、重症例では放射線異常を伴うALIやARDSへと進行することがある。さらに、腎不全や心不全もCSSでは起こりうる[6]。CSS患者の一般的な臨床検査値異常には、汎血球減少症(貧血、白血球減少症、血小板減少症)、血清クレアチニン、肝酵素、C反応性蛋白(CRP)の上昇、および凝固異常が含まれる。HLH/MAS患者では、高フェリチン血症や高トリグリセリド血症がみられることもあり、骨髄吸引では血球貪食細胞がみられることもある[31]。

COVID-19を有する重症患者の臨床的特徴

中国疾病管理予防センターの72,314例の報告によると、COVID-19のほとんどの症例は軽症(81%)、14%が重症(呼吸困難、呼吸数≧30/分、血中酸素飽和度≦93%、鼓腸酸素分圧対鼓腸酸素比<300および/または肺浸潤>50%、24~48時間以内の肺浸潤>50%)、5%が重症(呼吸不全、敗血症性ショック、および/または多臓器不全または不全)に分類された。全体の症例死亡率は2.3%であった[70]。重症患者は重症度が高い傾向にあり(年齢中央値≒60歳)、40%が糖尿病や心疾患などの併存疾患を有していた[71]。リンパ球減少症はCOVID-19の最も顕著な特徴の1つである[26、71-74]ことから、SARS-CoV-2が免疫系を攻撃する可能性があることが示唆されている。さらに、COVID-19患者452人を対象としたレトロスペクティブ研究では、重症例ではリンパ球数が少なく、白血球数が多く、好中球-リンパ球比(NLR)が高い傾向にあることが示された。また、重症例ではT細胞数がより阻害され、ヘルパーT細胞も重症例群では低かったことが示され、NLRとリンパ球サブセットのサーベイランスが重症患者の早期スクリーニングに寄与する可能性が示唆された[75]。さらに、重症患者は、非重症患者と比較して、CRP、フェリチンおよび催炎症性サイトカイン(IL-2R、IL-6、GM-CSF、IP-10、MCP-1、MCP-1αおよびTNF-αなど)を含む炎症性パラメータのレベルが有意に高い可能性があり[26、76]、重症患者におけるサイトカインの嵐の存在を示唆している。さらに、COVID-19を有する患者はDダイマーのレベルが上昇していることが明らかになっており、重症患者の中には心筋機能障害または心筋炎を有することがあり、これはサイトカインストームと部分的に関連している可能性があるという証拠が増えてきている[77]。COVID-19を有する重症患者では肝障害または腎障害も認められることがあり、これはサイトカインストームの存在を反映している可能性を高めている[26、72-74]。様々な研究におけるCOVID-19を有する重症患者の臨床的特徴の要約を表2に示す。

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後顧的研究であるが、メチルプレドニゾロン追加でかなり効果あるように見える

投与：. The dosage regimen was methylprednisolone 250 mg administered intravenously daily on the first day followed by 40 mg every 12 h for 4 more days and stopped without tapering.

 

Methylprednisolone added to tocilizumab reduces mortality in SARS‐CoV‐2 pneumonia: An observational study

F. Sanz Herrero, et al.

Journal of Internal Medicine,

First published: 30 June 2020

https://doi.org/10.1111/joim.13145

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13145